Ученые планируют разработать методы лечения рака аппендикса у молодых пациентов на основе нового исследования

По результатам исследования выяснилось, что по сравнению с пожилыми больными у более молодых пациентов злокачественные опухоли аппендикса обладают определенными геномными характеристиками.

По результатам когортного исследования, опубликованным в JAMA Network Open, можно предположить, что рак аппендикса у молодых пациентов обладает определенными геномными характеристиками – в отличие от рака аппендикса у пожилых больных.

С учетом этих данных исследователи пришли к выводу о необходимости разработки таких методов терапии, которые воздействовали бы на эти уникальные молекулярные свойства рака у молодых пациентов.

Авторы исследования: Андреана Н. Головатый (Медицинский центр университета Вандербильда, США), Кэти Энг (Онкологический центр Вандербильта-Инграма, США), Ванцин Вэнь (Медицинский центр университета Вандербильда, США).

Вступление

Рак аппендицита (РА) — это редкое новообразование, частота встречаемости которого с поправкой на возраст составляет 0,12 на 1000000 человеко-лет^[1]. Редкость РА создает проблемы для понимания патогенеза заболевания и разработки руководств по его клиническому лечению. Окончательным лечением ранней стадии рака аппендикса является хирургическое вмешательство, а циторедуктивная хирургия (CRS), а также использование горячей внутрибрюшинной химиотерапии (HIPEC) также могут дать долгосрочное преимущество в плане выживаемости для отдельных пациентов.

Однако у большинства пациентов наблюдается отдаленное метастатическое заболевание со значительной опухолевой нагрузкой на ​​брюшину, что подвергает их более высокому риску непроходимости кишечника и повышенной заболеваемости и смертности. Для большинства пациентов с раком аппендикса использование CRS и HIPEC невозможно, и системная химиотерапия проводится только в паллиативных целях. В настоящее время рекомендуется лечение случаев РА с помощью системной терапии в соответствии с рекомендациями по раку толстой кишки^[2]. Это в значительной степени связано с отсутствием надежных данных по раку апендикса, а схемы лечения экстраполируются из клинических исследований, касающихся рака толстой кишки.

Тем не менее, новые данные показывают отличные молекулярные особенности между колоректальным раком (CRC) и раком аппендикса^[3]. Недавнее геномное профилирование РА начало проливать свет на различные профили вариантов среди пациентов всех возрастов, учитывая, что GNAS и TP53 были связаны с общей выживаемостью^[4]. Однако в более ранних исследованиях были получены противоречивые результаты, поскольку вариации GNAS не были связаны с выживаемостью среди пациентов с муцинозными новообразованиями аппендикса^[5]. В отсутствие прогностических биомаркеров и новых терапевтических мишеней, специфичных для РА, терапевтические достижения в отношении этого злокачественного новообразования остаются очень ограниченными.

Учитывая редкость рака аппендикса, мало что известно о факторах риска и эпидемиологии этого заболевания. В период с 2000 по 2016 год в Соединенных Штатах заболеваемость злокачественными опухолями аппендикса у людей всех возрастов выросла на 232 %^[6]. Однако частота аппендэктомий, при которых многие случаи РА выявляются случайно^[7], в течение этого периода оставалась стабильной^[8].

Учитывая, что уровень заболеваемости РА также продолжает расти у пожилых и молодых пациентов, эти результаты подняли вопрос о том, какие причины лежат в основе растущего показателя заболеваемости РА у пациентов в возрасте до 50 лет. Наши недавние результаты^[9] пролили свет на клинико-патологические и демографические закономерности раннего начала рака аппендикса, отметив различия в выживаемости среди молодых пациентов по расе / этнической принадлежности и полу.

Однако, на сегодняшний день нет исследований, сравнивающих молекулярные фенотипы РА по возрасту на момент начала заболевания. Учитывая известные молекулярные фенотипы, уникальные для раннего и позднего CRC^[10], мы предположили, что различные этиологии также лежат в основе растущего уровня заболваемости раком аппендикса среди молодых пациентов. Целью этого исследования с участием пациентов из международного консорциума по обмену клинико-геномными данными Американской ассоциации исследований рака (AACR) Project Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange (GENIE) было охарактеризовать различные предполагаемые вариации драйверов и генов между пациентами с ранним диагнозом — начало и позднее начало РА.

Ход исследования

В ходе научной работы авторы оценивали данные о состоянии пациентов не моложе 18 лет, получивших диагноз «рак аппендикса», подтвержденный результатами цитологического исследования. Используя программу обмена информацией «GENIE» (Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange) от Американской ассоциации по изучению рака, исследователи выделили случаи, включавшие таргетное секвенирование по клиническим степеням злокачественности.

Использование данных консорциума по обмену клинико-геномной информацией «GENIE» – это сильная сторона исследования: благодаря полученной информации удалось выделить случаи цитологически подтвержденного рака аппендикса с данными о секвенировании по клинической степени злокачественности в 12 учреждениях в разных странах мира.

Суммарно авторы произвели оценку 385 случаев рака аппендикса. В 109 случаях (28,3%) рак аппендикса диагностировали у молодых пациентов. Важно отметить, что определенную роль играли расовая и этническая принадлежность вкупе с возрастом: по сравнению с пожилыми больными среди молодых пациентов чаще встречались представители негроидной расы нелатиноамериканского происхождения (9 из 109 [8,3%] против 11 из 276 [4,0%]; P = 0,04).

Более того: у молодых пациентов с раком аппендикса значительно чаще встречались нелатентные вариации в  PIK3CA, SMAD3 и TSC2 (PIK3CA: отношение рисков [OR] 4,58; доверительный интервал при доверительной вероятности 0,95: 1,72-12,21; P = 0,002; SMAD3: OR 7,37; доверительный интервал при доверительной вероятности 0,95: 1,24-43,87; P = 0,03; TSC2: OR 12,43; доверительный интервал при доверительной вероятности 0,95: 1,03-149,59; P = 0,047) по сравнению с больными в возрасте 50 лет и старше при постановке диагноза. И напротив: по сравнению с пожилыми пациентами с раком аппендикса вероятность обнаружения нелатентных вариаций GNAS у молодых пациентов оказалась ниже на 60% (OR 0,40; ДИ при доверительной вероятности 0,95: 0,21-0,76, P = 0,006).

При классификации по гистологическому подтипу у молодых пациентов с муцинозными аденокарциномами аппендикса на 65% реже встречались вариации GNAS в откорректированных моделях (OR 0,35; ДИ при доверительной вероятности 0,95: 0,15-0,79; P = 0,01). Аналогично, у молодых пациентов с немуцинозными карциномами аппендикса вероятность наличия вариаций GNAS оказалась ниже на 72% по сравнению с пожилыми больными, хотя эти данные не достигли статистической значимости (OR 0,28; ДИ при доверительной вероятности 0,95: 0,07-1,14; P = 0,08).

Важно отметить, что вариации GNAS и TP53 оказались взаимоисключающими в опухолях аппендикса у молодых и пожилых пациентов (P < 0,05).

Результаты

Учитывая результаты предыдущих исследований, продемонстрировавших, что большинство высокозлокачественных опухолей аппендикса содержат GNAS дикого типа и что вариации GNAS и TP53 обычно являются взаимоисключающими, можно предположить, что некоторые раковые опухоли аппендикса представляют собой первичные новообразования, а не развиваются из низкозлокачественных опухолей. Это значит, что определенные сигнальные пути способствуют развитию рака аппендикса у молодых пациентов. С учетом взаимной исключительности вариаций GNAS и TP53 и более низкой вероятностью наличия соматических вариаций GNAS у молодых пациентов с раком аппендикса в сравнении с пожилыми больными необходимо провести дополнительные исследования, посвященные изучению вариантов зародышевой линии TP53 и наследственных синдромов у молодых пациентов с раком аппендикса.

Результаты исследования демонстрируют, что пухоли аппендикса, диагностированные у молодых пациентов, обладают определенным молекулярным фенотипом по сравнению с опухолями у более пожилых пациентов. Эти данные можно применять в клинической практике. Дальнейшие исследования должны быть направлены на выявление отдельных молекулярных фенотипов и механизмов развития рака аппендикса у молодых пациентов. Кроме того, необходимо разработать и протестировать персонализированные методы лечения, подходящие для молодых пациентов с раком аппендикса.

С учетом сравнительно низкой частоты соматических вариаций в TSC2 и SMAD3 в текущей когорте необходимо продолжить научную работу и изучить механическую роль этих генов и связанных с ними путей – в особенности в раковых опухолях аппендикса у более молодых пациентов.

Примечания

1. Primary malignant neoplasms of the appendix: a population-based study from the surveillance, epidemiology and end-results program, 1973-1998
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12115365/

2. National Comprehensive Cancer Network. Colon cancer (version 3.2020). Accessed June 4, 2020.
   https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf

3. Tokunaga  R, Xiu  J, Johnston  C,  et al.  Molecular profiling of appendiceal adenocarcinoma and comparison with right-sided and left-sided colorectal cancer
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30692096/

4. Genomic Landscape of Appendiceal Neoplasms
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32913983/

5. GNAS is frequently mutated in both low-grade and high-grade disseminated appendiceal mucinous neoplasms but does not affect survival
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24925222/

6. The rise in appendiceal cancer incidence: 2000-2009
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25560182/

7. Surgeries in Hospital-Based Ambulatory Surgery and Hospital Inpatient Settings, 2014: Statistical Brief #223
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28722845/

8. Continued increasing incidence of malignant appendiceal tumors in Canada and the United States: A population-based study
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32101643/

9. Early-Onset Appendiceal Cancer Survival by Race or Ethnicity in the United States
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32540351/

10. Cumulative Burden of Colorectal Cancer-Associated Genetic Variants Is More Strongly Associated With Early-Onset vs Late-Onset Cancer
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31866242/

Актуальные исследования:

• Израильские исследователи обнаружили генетическую мутацию, способную лечь в основу медикаментозной терапии аутизма
• Витамины С и Е связаны со снижением риска развития болезни Паркинсона
• Перспективы в лечении рака крови: асциминиб — новый препарат против рецидивирующего или рефрактерного хронического миелолейкоза
• Новый подход к лечению болезни Альцгеймера: в основу терапии ляжет информация о новой мутации, обнаруженной у пациентов с редкой формой деменции