Учёные из Института Вейцмана расшифровали мозговой механизм, ответственный за чувство сытости и голода

В исследовании, опубликованном в престижном научном журнале Science, израильские учёные из Института Вейцмана в сотрудничество с исследователями из  Лондонского университета Королевы Марии и Еврейского университета в Иерусалиме расшифровали механизм действия главного «выключателя» чувства сытости и голода в головном мозгу. Результаты исследования проливают свет на механизмы контроля процессов голода насыщения в организме и станут полезными для разработки новых лекарств от ожирения.

Авторы исследования: Хадар Исраэль, Оксана Дегтярик (Научный Институт Вейцмана, Израиль), Фабрицио Фиерро (Еврейский университет, Израиль), Видича Чунилал, Амандип Каур Гилл, Николас Дж. Рот, Хоакин Ботта (Лондонский университет Королевы Марии, Великобритания), Вадивель Прабахар, Йоав Пелег (Научный Институт Вейцмана, Израиль), Ли Ф. Чан (Лондонский университет Королевы Марии, Великобритания), Дэнни Бен-Цви (Еврейский университет, Израиль), Питер Дж. Маккормик (Лондонский университет Королевы Марии, Великобритания), Маша Ю. Нив (Еврейский университет, Израиль), Моран Шалев-Бенами (Научный Институт Вейцмана, Израиль).

Введение

Ожирение – это глобальная эпидемия, вызывающая заболеваемость и ухудшение качества жизни. Рецептор меланокортина 4 (MC4R) лежит в основе аппетита, энергетического гомеостаза и контроля массы тела в центральной нервной системе и является основной мишенью для лекарств от ожирения.

Рецептор MC4 – это небольшой белок, который экспрессируется в нервных клетках в области мозга, называемой гипоталамусом, как часть кластера клеток (в совокупности называемых парентеральным ядром), которые вычисляют энергетический баланс в организме посредством ощущения и обработки различных метаболических сигналов. Когда MC4 находится в активном режиме – а это его естественное состояние – он запускает команды, которые заставляют человека ощущать сытым. То есть для разума нормой человеческого тела является сытость. Когда уровень энергии в организме падает, кластер клеток в гипоталамусе выделяет гормон, который отключает рецептор MC4 и вызывает чувство голода. После еды выделяется другой гормон, который связывается с тем же участком через рецептор, удаляет из него гормон голода и возвращает рецептор в его активное состояние, то есть в чувство сытости. Мутации, отключающие MC4, заставляют людей постоянно ощущать голод.

В исследовании представлена крио-ЭМ структура сигнального комплекса MC4R-G s человека, связанного с агонистом сетмеланотидом, циклическим пептидом, недавно одобренным для лечения ожирения. Работа раскрывает механизм активации MC4R, выделяя молекулярный переключатель, который инициирует передачу сигналов насыщения. Кроме того, результаты показывают, что Ca 2+ необходим для эффективности агонистов, но не антагонистов. Эти результаты заполняют пробел в понимании активации MC4R и могут помочь при разработке будущих препаратов для контроля веса.

Ход исследования

Поводом для проведения исследования стало тяжелое положение израильской семьи, в которой более семи человек страдают от постоянного чувства голода и крайнего ожирения. И действительно, у большинства из них индекс массы тела (ИМТ) выше 70, то есть примерно в три раза больше нормы. Хадар Исраэль, студентка-медик, изучающая механизмы ожирения в рамках своей докторской диссертации под руководством доктора Дэнни Бен-Цви из Еврейского университета в Иерусалиме, познакомилась с этой семьей во время учебы. Используя самые современные технологии электронной микроскопии, исследователи стремились выяснить, как работает рецептор MC4 и почему эта мутация приводит к таким серьезным последствиям для здоровья человека.

У пациентов изолировали большое количество рецепторов MC4 от клеточных мембран и расшифровали трехмерную структуру рецептора с помощью криогенного электронного микроскопа. Исследование проводилось в сотрудничестве с группой профессора Маши Нив из Еврейского университета и доктора Питера Маккормика из Университета Королевы Марии в Лондоне.

Результаты

Тот факт, что рецептор MC4 фактически контролирует чувство голода и сытости в организме, делает его основной мишенью для разработки лекарств от ожирения. В рамках исследования группа исследователей также показала, как действует новое лекарство под названием сетмеланотид (Imcivree), которое было недавно одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения случаев ожирения из-за определенных генетических дефектов.

Было обнаружено, что препарат связывается с рецептором и напрямую активирует переключатель насыщения в мозгу – на самом деле он делает это даже сильнее, чем естественный гормон сытости. Кроме того, был выявлен удивительный «помощник», который помогает лекарству: ион кальция, усиливающий связывание лекарства с рецептором. В биохимических и вычислительных экспериментах ученые обнаружили, что кальций аналогичным образом помогает естественному гормону сытости активировать MC4, в то же время нарушая действие гормона голода.

Кроме того, ученые определили структурные особенности, которые отличают MC4 от аналогичных рецепторов того же семейства. Это открытие позволит разработать более целенаправленные препараты, которые будут связываться только с MC4, не активируя другие рецепторы и не вызывая побочных эффектов. Такие результаты помогут продвинуть разработку улучшенных и безопасных лекарств от ожирения.

Другие актуальные исследования:

• Исследование учёных Еврейского университета: употребление даже незначительного количества «нездоровой» пищи в период роста нарушает нормальное развитие костей
• Тандемное грудное вскармливание и макроэлементы в грудном молоке: проспективное обсервационное исследование
• Израильское исследование показало, как справиться с опасной бактерией
• Бактерии, живущие внутри злокачественных клеток, могут помочь эффективно лечить онкологию