Как смена времен года влияет на физиологические процессы в нашем организме? Анализ миллионов анализов крови израильтян, проведенный исследователями из Научного института Вейцмана, показывает, что секреция гормонов в организме варьируется в зависимости от времени года и что некоторые гормоны выделяются в пиковом количестве зимой и весной, а другие – только летом. Исследование, опубликованное в журнале Американской академии наук Records (PNAS), представляет всеобъемлющую и динамическую картину выработки гормонов организмом в течение года – от половых и репродуктивных гормонов до краткосрочных, таких как гормон стресса кортизол. Доступ к анонимной тестовой базе данных застрахованных израильтян исследователям предоставила крупнейшая медицинская организация Клалит.
Авторы исследования: Авишай Тендлер (департамент молекулярной клеточной биологии, Научный Институт Вейцмана), Алон Бар (департамент молекулярной клеточной биологии, Научный Институт Вейцмана), Нетта Мендельсон-Коэн (департамент компьютерных наук, Научный Институт Вейцмана), Омер Карин (департамент молекулярной клеточной биологии, Научный Институт Вейцмана), Яэль Корем Кохаин (департамент молекулярной клеточной биологии, Научный Институт Вейцмана), Лиор Маймон (департамент молекулярной клеточной биологии, Научный Институт Вейцмана), Томер Мило (департамент молекулярной клеточной биологии, Научный Институт Вейцмана), Мория Рац (департамент молекулярной клеточной биологии, Научный Институт Вейцмана), Ави Мейо (департамент молекулярной клеточной биологии, Научный Институт Вейцмана), Ури Алон (департамент молекулярной клеточной биологии, Научный Институт Вейцмана).
Вступление
Нами предложен массив данных, собранных по результатам миллионов анализов крови на гормоны и указывающих на сезонность: в зимне-весенний период наблюдается повышение уровней гормонов, отвечающих за репродуктивную функцию, рост, обмен веществ и адаптацию к стрессу. Наряду с результатами многочисленных исследований пика человеческой функции и роста в зимне-весенний период гормональная сезонность указывает на то, что у людей, как и у других животных, основные биологические функции достигают физиологического пика в определенное время года. Далее, используя отдельные сезонные фазы гормонов, мы представляем модель годичных биологических часов человека и животных, отслеживающих смену времен года так же, как циркадные часы отслеживают смену времени суток.
Гормоны контролируют основные биологические функции:
- Реакцию на стресс;
- Рост;
- Обмен веществ;
- Размножение.
У животных эти гормоны демонстрируют выраженную сезонность и отличаются разными сет-пойнтами в разные времена года. У людей сезонность гормонов остается неизученной в связи с недостатком крупных массивов данных, которые позволяли бы выявить общие паттерны и рассмотреть все гормоны. В представленном исследовании мы анализируем израильскую медицинскую документацию, охватывающую 46 миллионов человеко-лет и включающую результаты миллионов анализов крови на гормоны.
Обнаруживаются явные сезонные паттерны: уровни эффекторных гормонов повышаются в зимне-весенний период, в то время как большинство гормонов гипофиза, регулирующих уровни эффекторных гормонов, достигают пика лишь спустя несколько месяцев – летом. Эта отсрочка в несколько месяцев оказалась непредвиденной, так как известные задержки в гормональных контурах длятся по несколько часов. Мы объясняем точные задержки и амплитуды путем разработки и тестирования механизма годичных биологических часов: масса желез увеличивается в течение нескольких месяцев под трофическим действием гормонов и генерирует контур обратной связи с естественной, приблизительно годичной частотой, способной подстраиваться под смену времен года. Таким образом, у людей могут наблюдаться координированные сезонные изменения в уровнях гормонов с пиком на осях роста, стресса, метаболизма и репродуктивной функции в зимне-весенний период.
Основные биологические функции у млекопитающих – рост, размножение, обмен веществ и адаптация к стрессу – контролируются соответствующими гормональными осями. В каждой оси сигналы, поступающие от гипоталамуса, вызывают выброс определенных гормонов гипофиза в кровоток. Гормоны гипофиза приказывают периферическому органу секретировать эффекторные гормоны с самым разнообразным действием на многие ткани. К примеру, реакцией на стресс управляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГНО). Под влиянием сигналов физиологического и психологического стресса гипоталамус инициирует выработку АКТГ в гипофизе, в результате чего кора надпочечников начинает секретировать кортизол. Эти оси поддерживают физиологические сет-пойнты, которые меняются в зависимости от обстоятельств. Адаптация сет-пойнтов описывается термином «реостаз»[1].
Основная причина изменения сет-пойнтов в различных организмах – это смена времен года.
У животных наблюдаются сезонные изменения в уровнях гипофизарных и эффекторных гормонов, управляющих сезонностью размножения, активности, роста, пигментации, морфологии и миграции. Эта адаптивная физиология включает изменения в структуре тела, размере органов и функциях организма. В целом, у животных сезонность гормонов считается преобладающим регулятором физиологических и поведенческих свойств[2].
У животных указанные изменения происходят в годичном ритме даже в условиях стабильного светового дня и при поддержании одинаковых температур[3]. Они протекают циклами без внешних сигналов, за счет внутреннего осциллятора с периодичностью приблизительно (но не точно) в один год. В настоящее время предпринимаются попытки изучить механизм и физиологическую локализацию этих годичных часов. Ключевым компонентом таких часов выступает бугорная часть передней доли гипофиза, тиротрофные клетки которой колеблются между состояниями высокой и низкой выработки гормонов[4]. Эта область получает сведения о продолжительности светового дня от сигналов мелатонина.
Вопрос о том, характерна ли сезонность для человеческих гормонов, не изучался комплексно и с отслеживанием множественных гормонов в крупной выборке участников. Каждая ось исследовалась отдельно – и, как правило, на примере небольшой выборки. По результатам этих исследований можно заключить, что в уровнях кортизола и гормонов щитовидной железы наблюдается сезонная вариативность с разницей приблизительно в 10%[5]. Полученные сведения, однако, ограниченны: исследователи принимали во внимание только циркадные ритмы, влияющие на уровни кортизола и других гормонов.
Чтобы изучить сезонность человеческих гормонов, необходимо взять крупный массив данных и рассмотреть все гормоны в комплексе. Мы представляем такое исследование, основанное на данных из израильской базы медицинских карт с миллионами анализов крови. Проблему циркадных ритмов мы рассматриваем исходя из времени сдачи каждого анализа. Нам удалось обнаружить координированную сезонность эффекторных гормонов с пиком в зимне-весенний период и неожиданную противофазу между гипофизарными и эффекторными гормонами. Мы приводим объяснение этой противофазы, демонстрируя, что трофическое действие гормонов создает контур, в котором функциональные массы желез меняются в течение года и подстраиваются под годичные ритмы. Полученные результаты свидетельствуют о существовании зимне-весеннего пика человеческого метаболизма, роста, размножения и адаптации к стрессу.
Ход исследования
Мы проанализировали данные из электронных медицинских карт, хранящихся в крупной израильской организации здравоохранения («Клалит») и содержащих результаты миллионов анализов крови. Массив данных включает информацию приблизительно о половине населения Израиля, собранную за 15 лет (2002-2017), что в сумме составляет 46 миллионов человеко-лет при существенных социоэкономических и этнических различиях.
При изучении электронной медицинской документации возникает проблема объективности, так как анализы крови проводились по медицинским показаниям. Чтобы разрешить данную проблему, мы исключили из массива те анализы, которые сдавали беременные женщины, участники с патологиями, влияющими на результаты анализов крови, и участники, принимающие лекарственные препараты, способные повлиять на результаты анализов крови.
Мы рассматривали мужчин и женщин по отдельности и разделили возрастные группы от 20 до 80 лет по декадам (результаты для возрастного диапазона 20-50 лет оказались примерно одинаковыми). Мы провели квантильный анализ в каждой декаде, чтобы исключить возрастные тенденции и резкие отклонения. Сезонность оценивалась по итогам косинор-анализа.
Одна из проблем заключалась в циркадных ритмах гормонов. Возник вопрос о том, каким образом время сдачи анализа соотносилось с циркадными ритмами человека. Чтобы разрешить этот вопрос, мы получили данные о времени проведения каждого анализа. Распределение этих показателей не зависело от времени года. Заключения о сезонности, представленные ниже, не ограничиваются результатами только тех анализов, которые проводились в определенное время дня. Заключения в отношении большинства гормонов также не ограничиваются результатами только тех анализов, которые проводились спустя определенный временной промежуток (2,5 часа) после рассвета. Мы дополнительно сравнили уровни одного из наиболее циркадных гормонов – кортизола – с результатами анализов мочи, позволяющими оценить уровни кортизола за 24 часа, и обнаружили схожую сезонность. На основании этих данных можно заключить, что циркадный эффект можно успешно использовать в научной работе.
Полученные данные позволили нам рассмотреть все гипофизарные и эффекторные гормоны в рамках одной системы. Гормоны, секретируемые передней долей гипофиза для размножения (ЛГ), метаболизма (ТТГ), реакции на стресс (АКТГ) и лактации (ЛТГ), оказались подвержены сезонным колебаниям с пиком в летний период, в июле или августе. Уровни гипофизарного гормона стресса АКТГ у мужчин определялись гораздо реже, из-за чего выявить сезонность не удалось. Амплитуда достигает 1-3 процентилей. Эта сезонность подтверждается большим количеством анализов крови. Например, уровни ТТГ измерялись более, чем в 6 миллионах анализов крови, и потому планки погрешностей в данном случае меньше точек на графике.
Для эффекторных гормонов, секретируемых периферическими органами под воздействием гипофизарных гормонов, также характерна сезонность с амплитудами от одного до шести процентилей. В отличие от большинства гипофизарных гормонов, достигающих пика в летний период, эффекторные гормоны в наибольшем объеме секретировались зимой или весной. Уровни гормона щитовидной железы Т3 достигали наиболее высоких значений зимой. Эти данные соответствуют результатам прошлых исследований[6] и подтверждают тот факт, что Т3 играет важную роль в терморегуляции. Уровни его предшественника Т4 поднимались поздней осенью. Прочие эффекторные гормоны достигали пика поздней зимой или весной. Это касается, в частности, половых гормонов тестостерона, эстрадиола и прогестерона и гормона роста ИФР-1. Для андрогенных эффекторных гормонов характерна схожая сезонность. Что касается кортизола, и анализы крови, и суточные анализы мочи указывают на повышение уровней этого гормона в феврале. Пик уровня кортизола поздней зимой подтверждает результаты прошлых исследований, включая обширные исследования уровней кортизола в слюне[7] и волосах[8] и менее масштабные работы, указывающие на смещение этого зимнего пика на шесть месяцев в Южном полушарии[9].
Уровни нескольких гормонов достигли вторичного пика, что указывает на существование полугодичного ритма. Для изучения этого явления мы использовали косинор-модель второго порядка. Уровни ТТГ достигали основного пика в августе и вторичного пика зимой, что соответствует результатам итальянского исследования 1,5 миллионов анализов крови. По анализам ЛТГ обнаружился схожий полугодичный профиль – по всей вероятности, в связи с регулирующим его и ТТГ гормоном ТРГ[10]. Анализы на основные половые эффекторные гормоны – эстрадиол у женщин и тестостерон у мужчин – продемонстрировали полугодичный паттерн с вторичным пиком в летний период.
Есть два исключения из правила о том, что гипофизарные гормоны достигают своего пика летом. Судя по результатам анализов, уровни гипофизарного гормона роста, СТГ, максимально повышаются весной – приблизительно в то же время, что и уровни нижестоящего гормона ИФР-1. Нами отмечено, что СТГ, как и ИФР-1, также играет роль эффекторного гормона. Он регулирует рост и обмен веществ – в отличие от многих других гипофизарных гормонов, выступающих преимущественно регуляторами и не являющихся эффекторными гормонами. Ниже мы предлагаем модель, объясняющую фазу СТГ на основании медленного обмена веществ в его эффекторном органе. Второе исключение – ФСГ у мужчин; уровни этого гормона достигают пика весной.
Мы также рассмотрели результаты десяти самых популярных биохимических анализов крови (ионы, глюкоза, мочевина). Эти анализы также указывают на сезонные колебания с амплитудами приблизительно от 0,5 до 8 процентилей. Фазы их пика приходятся примерно на 21 декабря (самый короткий световой день) и 21 июня (самый длинный световой день).
Мы заключаем, что весенняя отсрочка смещает пик уровней эффекторных гормонов с 21 декабря на более позднюю зиму или на весну. Более того: наблюдается сдвиг фазы между многими эффекторными гормонами и их вышестоящими регуляторами – гипофизарными гормонами, из-за чего возникает противофаза.
Результаты
Результаты миллионов анализов крови указывают на сезонность.
Мы обнаружили, что анализы на человеческие гормоны указывают на существование сезонного паттерна с амплитудами погрешностью в несколько процентов. Уровни большинства гипофизарных гормонов достигают своего пика в конце лета, а уровни эффекторных гормонов, секретируемых нижестоящими периферическими органами, стремятся к максимальным значениям в зимне-весенний период.
Сезонность гормонов в представленном исследовании (географическая широта: 32°) имеет амплитуду порядка нескольких процентов. Физиологический эффект таких изменений не изучен. В связи с координированным пиком во всех осях в один и тот же зимне-весенний период и разнообразным влиянием каждого из гормонов на многие метаболические и поведенческие системы даже небольшие отклонения уровней гормонов от исходных показателей могут повлечь избирательное воздействие на физическое состояние человека. Чем выше градус широты, тем больше амплитуда и тем сильнее ее влияние. С клинической точки зрения даже небольшой систематический эффект может привести к постановке неправильного диагноза в случае несоответствия нормальных диапазонов времени года, а постановка неправильного диагноза влечет соответствующие траты на дополнительные обследования и лечение.
Проверить физиологическую релевантность сезонных изменений можно с помощью ответа на вопрос о том, соотносится ли у людей координированный пик уровней эффекторных гормонов в зимне-весенний период со временем высокого сет-пойнта для размножения, метаболизма, роста и адаптации к стрессу. Мы обнаружили, что эти предположения соответствуют итогам наблюдений за зимне-весенним пиком роста, когнитивных функций, иммунных функций и качества спермы. Человеческая фертильность также достигает своего пика в зимне-весенний период в Израиле и других странах, расположенных приблизительно в тех же широтах. На более высоких широтах отмечается смещение пика фертильности. Связь между анализами крови на гормоны и плодовитостью имеет комплексную природу, так как на плодовитость влияют культурные факторы. Тем не менее, собранные данные указывают на то, что пик в зимне-весенний период характерен не только для эффекторных гормонов, но и для биологических функций, которые они контролируют.
Рассмотренные здесь фазы с весенней отсрочкой для эффекторных гормонов и летними пиками большинства гипофизарных гормонов не соответствуют классическим описаниям гормональных осей. Существование этих фаз можно объяснить тем фактом, что гормоны играют роль факторов роста для нижестоящих желез. С помощью данной модели также можно объяснить сезонные паттерны, обнаруженные в исследованиях животных. Исследуя различные виды, эксперты обнаружили, что уровни эффекторных гормонов достигают максимума с отсрочкой на несколько месяцев после самого короткого или самого длинного светового дня. Приблизительная противофаза обнаружилась между эффекторными и гипофизарными гормонами в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у нескольких видов, включая баранов, лошадей, песчанок и бобров. В соответствии с прогнозами на основе модели масса надпочечников и масса передней доли гипофиза изменялись со сменой времен года согласно объемам выработки гормонов. Такая противофаза, однако, не обнаруживается в исследованиях мужской репродуктивной оси у коз. Одно из явных различий между текущим исследованием и исследованиями животных заключается в том, что у большинства млекопитающих наблюдаются более масштабные сезонные амплитуды с изменениями в диапазоне от нескольких десятков до нескольких сотен процентов.
Дальнейшие исследования представленной модели позволяют измерить сезонные объемы желез и, в частности, общую функциональную массу гормонпродуцирующих клеток. Вероятно, изменения в массе желез совместно с другими медленными процессами, включая эпигенетическую регуляцию, обеспечивают сезонную инерцию. Модель массы желез не противоречит более обширной доказательственной базе, собранной по результатам исследований животных и свидетельствующей о том, что функциональный размер органов и аспекты метаболической физиологии отдельной особи могут отличаться гибкостью в масштабе недель и даже дней в зависимости от физиологического статуса, экологических условий и поведенческих целей.
В данном исследовании использовалась крупная электронная база медицинских карт, которая обеспечила достаточную статистическую мощность для всестороннего рассмотрения сезонности гормонов на уровне нескольких процентов. Для достижения поставленной цели потребовалось применить фильтры, исключающие ошибки выборочного наблюдения. Использовались в том числе и внутренние средства контроля, которые позволили исключить данные, изменявшиеся под влиянием заболеваний или лекарственных препаратов, воздействующих на уровни тех или иных гормонов. Мы также учли воздействие циркадных ритмов. Соответствие полученных результатов итогам менее масштабных исследований с участием здоровых людей подтверждает целесообразность такого подхода.
Результаты данного исследования указывают на возможность существования в человеческом организме внутренних сезонных часов, обеспечивающих высокие эндокринные сет-пойнты для размножения, роста, метаболизма и адаптации к стрессу в зимне-весенний период. Итоги работы позволяют предположить, что крупномасштабные медицинские базы данных можно использовать в рамках тестирования механистических эндокринных моделей и в качестве тест-площадки для динамической физиологической адаптации человека.
Примечания
- N. Mrosovsky, Rheostasis: The Physiology of Change (Oxford University Press, New York, NY, 1990).
- Endocrine Control of Life-Cycle Stages: A Constraint on Response to the Environment
https://academic.oup.com/condor/article/102/1/35/5562867 - Characterizing a Mammalian Circannual Pacemaker
https://science.sciencemag.org/content/314/5807/1941?ijkey=0ff95966f71d42c684b0f7cc5fa227e76bc31569&keytype2=tf_ipsecsha - A physiological model of a circannual oscillator
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18487417/ - Seasonal variation in human salivary cortisol concentration
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19005896/ - Seasonal variation in human salivary cortisol concentration
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19005896/ - Seasonal variation in human salivary cortisol concentration
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19005896/ - Assessing cortisol from hair samples in a large observational cohort: The Whitehall II study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19005896/ - The effects of season, daylight saving and time of sunrise on serum cortisol in a large population
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24156521/ - Human prolactin
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4575856/
Актуальные исследования:
