Ихилов Израиль Ichilov
Топ Ихилов
Официальный сайт
Израиль, Тель-Авив, ул. Вайцман 14
Тель-Авив: +972-3-7621629 Москва: +7-495-7773802 Прошу перезвонить

Позвонить в Топ Ихилов

Израильские исследователи обнаружили генетическую мутацию, способную лечь в основу медикаментозной терапии аутизма

Израильские исследователи выявили особую генетическую мутацию, связанную с аутизмом, и обнаружили, что она существенно влияет на развитие головного мозга у мышей, а именно – меняет экспрессию генов в области мозжечка.

Судя по результатам исследования, эти сведения можно использовать в разработке препаратов, воздействующих непосредственно на нервные процессы в мозжечке. В будущем такие препараты, скорее всего, станут базой эффективной медикаментозной терапии против основных симптомов аутизма.

Исследование проводилось под руководством профессора Сагива Шифмана из Института естествознания при Еврейском университете в Иерусалиме и Центра исследования аутизма. В состав исследовательской группы также вошли профессор Йосеф Яром из Центра наук о мозге им. Эдмонда и Лили Сафра при Еврейском университете и другие ученые из лабораторий Тайваня, Японии и США.

Результаты исследования опубликованы в «Nature Communications» – рецензируемом научном журнале, издаваемом компанией «Nature Research» с 2010 года.

Авторы исследования: Сагив Шифман (Институт естествознания при Еврейском университете в Иерусалиме и Центр исследования аутизма, Израиль), Реут Сулиман (кафедра генетики, Институт наук о жизни, Еврейский университет, Израиль), Бен Титул (кафедра нейробиологии Института наук о жизни и Центр наук о мозге Эдмонда и Лили Сафра (ELSC), Еврейский университет Иерусалима, Израиль), Яхель Коэн (кафедра генетики, Институт наук о жизни, Еврейский университет, Израиль), Мааян Тал (кафедра генетики, Институт наук о жизни, Еврейский университет, Израиль), Ницан Тал (кафедра генетики, Институт наук о жизни, Еврейский университет, Израиль), Бьорг Гудмундсдоттир (Центр исследований рака,  Национальный институт рака, США), Кристбьерн О. Гудмундссон (Программа генетики рака мышей, Центр исследований рака, Национальный институт рака, США), Джонатан Р. Келлер (Программа генетики рака мышей, Центр исследований рака, Национальный институт рака, США), Го-Жэнь Хуан (факультет и аспирантский институт биомедицинских наук, Медицинский колледж, Университет Чанг Гунг, Тайвань), Йосеф Яром (кафедра нейробиологии Института наук о жизни и Центр наук о мозге Эдмонда и Лили Сафра (ELSC), Еврейский университет, Израиль).

Вступление

Этиология расстройств аутистического спектра (РАС) оставалась для исследователей загадкой на протяжении нескольких десятилетий. За последние годы, однако, экспертам удалось сделать ряд важных открытий. Так, ученые стали обращать особое внимание на значимость первичных генетических мутаций при РАС[1]. Результаты экспериментального секвенирования экзома указали на то, что развитию РАС могут способствовать сотни генов, подвергшихся первичным мутациям. Более того: многие генетические мутации, характерные для РАС, встречаются и при других нарушениях нервно-психического развития.

Одна из главных целей изучения РАС заключается в выявлении основных механизмов, характерных для множественных генов. Исследователи пытаются выяснить, почему мутации в самых разных генах зачастую приводят к развитию РАС. Систематические анализы генов с первичными мутациями у людей с РАС выявили обогащение регуляторов транскрипции и модификаторов хроматина[2], потенциально указывающее на то, что изменения в транскрипции и организации хроматина играют ключевую роль в развитии РАС. В частности, мы отметили, что несколько генов, выступающих высоковероятными факторами риска, участвуют либо в формировании гетерохроматина, либо в комплексах, связывающих различные изотипы белка гетерохроматина 1 (HP1). К таким генам относятся, например:

Ключевая роль белков HP1 – транскрипционный сайленсинг и модуляция архитектуры хроматина, включая транскрипционную репрессию эухроматических генов. Транскрипционная репрессия играет важнейшую роль в нейрогенезе и обеспечивает правильное функционирование постмитотических нейронов, в то время как аберрантный сайленсинг может привести к нарушениям нервно-психического развития.

Чтобы изучить механизмы, в соответствии с которыми мутации в генах, связанных с хроматином, способствуют развитию РАС, мы сосредоточились на исследовании гена POGZ (мобильный генетический элемент POGO с доменом ZNF). Ген POGZ не только наиболее явно связан с аутизмом – он также интенсивно взаимодействует с тремя изотипами HP1[6]. По результатам экспрессионного анализа выяснилось, что POGZ экспрессируется в гиппокампе и коре на ранних стадиях развития головного мозга у мышей. Впоследствии, впрочем, его экспрессия в ядрах нейронов коры и гиппокампа снижается. Это происходит к 30-му дню жизни. В развивающемся мозжечке ген POGZ преимущественно присутствовал в ядрах клеток Пуркинье, в то время как в гранулярном и молекулярном слоях экспрессия POGZ отмечалась на 15-й и 30-й дни жизни.

По итогам недавних исследований удалось получить веские доказательства того, что мутации с потерей функции в POGZ связаны с аномалиями развития и поведения[7]. У многих людей с мутациями в гене POGZ (ныне известными под названием «синдром Уайта-Саттона») наблюдается задержка в развитии, и более чем у половины диагностирован аутизм. У людей с РАС встречаются такие признаки патологии, как:

  • Задержка умственного развития;
  • Микроцефалия;
  • Чрезмерно дружелюбное поведение;
  • Низкий рост;
  • Гиперактивность;
  • Нарушения зрения[8].

Несмотря на детальное описание фенотипов, молекулярные, клеточные и физиологические механизмы этого синдрома до сих пор не изучены.

Чтобы исследовать функцию POGZ, мы произвели мышиную модель с гетерозиготной или гомозиготной делецией гена POGZ в нервной системе. Нам удалось выявить аддитивные эффекты, которые POGZ оказывает на рост, развитие головного мозга, поведение, экспрессию генов и физиологию мозжечка. По результатам нашего исследования можно заключить, что мутации в POGZ приводят к аномальному развитию мозга и транскрипционной дисрегуляции, которая, в свою очередь, вызывает дисфункцию нейронов и контуров и в конечном счете способствует возникновению поведенческих и когнитивных симптомов, наблюдающихся и у людей с мутациями в гене POGZ.

Ход исследования

В рамках исследования, посвященного анализу связи между мозжечком и аутизмом, мы протестировали один из основных генов, предположительно отвечающих за развитие патологии. Это ген POGZ. Именно этот ген был выбран на основании ранее полученных доказательств того, что он связан с нарушениями развития и чрезмерно дружелюбным поведением некоторых пациентов с расстройствами аутистического спектра. Ученые уже доказали, что он является фактором риска. Кроме того, он принадлежит к крупному семейству генов, выполняющих схожие функции. Недавно выяснилось, что эти гены часто оказываются мутировавшими у людей с аутизмом. Данный ген воздействует на определенную часть мозга – мозжечок. Мы проверили, каким образом мутация в гене POGZ влияет на развитие головного мозга у мышей.

В процессе исследования было изучено несколько аспектов в организме мыши с мутировавшим геном и соотнесено эти наблюдения с признаками аутизма у людей. Исследовались в том числе развитие, структура и функция головного мозга.

Итоги можно подвести следующим образом: многие из симптомов, наблюдающихся у людей с мутировавшим геном, обнаружились и у мышей. Соответственно, мы получили относительно эффективную модель проблемы.

Исследовательская группа постаралась понять механизм возникновения симптомов. К примеру, у некоторых людей с мутацией именно в этом гене головной мозг достигает сравнительно небольшого размера. Наше исследование было отчасти посвящено попыткам понять, как это взаимосвязано. Мы обнаружили, что мутация влияет не только на пролиферацию клеток, но и на их дифференциацию, то есть на преобразование клеток в нейроны на ранних и поздних этапах развития мозга. Важно то, что сейчас мы можем сказать, почему у некоторых людей с аутизмом относительно маленький головной мозг.

Исследовательская группа также наблюдала за тем, как генетическая мутация ингибирует выработку новых нейронов. По мнению экспертов, данное явление потенциально объясняет, почему у некоторых детей с генетической мутацией размер головы не соответствует норме. Для мышей с той же мутацией также характерен относительно маленький размер головы.

Кроме того, итоги исследования позволяют заключить, что мутация в гене POGZ приводит к гиперобщительному поведению, двигательным расстройствам и нарушениям обучаемости.

Результаты исследования демонстрируют, что в некоторых областях головного мозга наблюдается больше изменений в функции гена. В данном случае речь идет о мозжечке. Изменения оказались настолько существенными, что из-за них снизилась активность головного мозга. Это очень важно, ведь на следующем этапе начнется применение препаратов, воздействующих на головной мозг противоположным образом. Мы можем дать мышам с мутациями лекарства, повышающие активность нейронов, и добиться восстановления двигательной функции.

Прошлое исследование, проведенное профессором Яромом, продемонстрировало, что определенные химические вещества способны изменить активную функцию мозжечка. Дальнейшую научную работу мы сосредоточим на применении аналогичного подхода: необходимо проверить, можно ли изменить поведение мышей и обратить воздействие мутации на головной мозг.

Результаты

Несколько генов, предположительно способствующих развитию расстройств аутистического спектра (РАС), являются регуляторами хроматина. К ним относится и ген POGZ. Клеточные и молекулярные механизмы, ведущие к нарушениям социального и когнитивного поведения при РАС, пока не изучены. Животные модели играют важнейшую роль в изучении влияния мутаций на функцию головного мозга и поведение. Они также необходимы для выявления глубинных механизмов, ведущих к нарушениям.

В рамках данного исследования мы генерируем нейрон-специфическую мышиную модель с условным нокаутированием гена POGZ – фактора риска развития РАС. Мы демонстрируем, что для мышей с дефектным POGZ характерны микроцефалия, замедление роста, повышенная общительность, нарушения обучаемости и двигательной функции – явления, схожие с некоторыми симптомами аутизма у людей. На молекулярном уровне результаты анализа репортерного гена люциферазы указывают на то, что POGZ – это негативный регулятор транскрипции. Соответственно, у мышей с дефектным геном POGZ наблюдается существенная апрегуляция экспрессии гена, в особенности в мозжечке.

Анализ обогащения по функциональной принадлежности выявил, что изменения в транскрипции охватывают гены и сигнальные пути, являющиеся патологическими при РАС. Сюда относятся, в частности, нейрогенез и синаптические процессы, лежащие в основе наблюдаемого поведенческого фенотипа у мышей. Физиологически дефектный ген POGZ связан со снижением частоты «выстрелов» простых и комплексных спайков и с повышением амплитуды сигналов, поступающих от ингибиторных синапсов в клетках Пуркинье мозжечка. Результаты нашего исследования подтверждают факт существования механизма, связывающего дисрегуляцию гетерохроматина с дисфункцией мозжечкового контура и нарушениями поведения, характерными для РАС. То есть по итогам исследования обнаружилось, что гены, связанные с развитием аутизма, участвуют в регуляции других генов и в деятельности таких областей головного мозга, как кора, полосатое тело и мозжечок. Мозжечок отвечает за моторную функцию, и не так давно ученые выяснили, что он также играет роль в развитии многих социальных и когнитивных функций.

Результаты исследования могут изменить течение симптоматики при аутизме и даже предотвратить появление симптомов в раннем возрасте, хотя подбор правильного препарата остается задачей для отдаленного будущего. Слишком многое еще только предстоит изучить. Углубленное понимание неврологических процессов, ведущих к развитию аутизма, открывает новые возможности в разработке перспективных методов лечения


Примечания

  1. Strong association of de novo copy number mutations with autism
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17363630/

  2. Combined analysis of exome sequencing points toward a major role for transcription regulation during brain development in autism
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23147383/

  3. Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25363760/

  4. A SWI/SNF-related autism syndrome caused by de novo mutations in ADNP
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24531329/

  5. Disruption of POGZ Is Associated with Intellectual Disability and Autism Spectrum Disorders
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26942287/

  6. Mammalian chromodomain proteins: their role in genome organisation and expression
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10655032/

  7. De novo POGZ mutations are associated with neurodevelopmental disorders and microcephaly
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27148570/

  8. A case of autism spectrum disorder arising from a de novo missense mutation in POGZ
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25694107/

Актуальные исследования:

Дата публикации: 29.01.2021
Работаем без выходных: 24/7
Обслуживание на трех языках: иврит, русский и английский
Введите ваши данные и врач клиники перезвонит вам в течение часа
Whatsapp
с врачом клиники 24/7
×
×
×
×