Ученые обнаружили связь мутаций в гене CSF-1R с редкой формой деменции – лейкоэнцефалопатией. Эта информация может помочь с разработкой терапевтических средств против болезни Альцгеймера. Результаты научной работы представлены в статье «Attenuated CSF-1R signaling drives cerebrovascular pathology», опубликованной в журнале «EMBO Molecular Medicine».
Комментируя клиническую значимость результатов, Колин Доэрти, врач, член Королевского колледжа врачей Ирландии и профессор эпилепсии в Тринити-колледже, сообщил: «Чрезвычайно важно сосредоточить усилия ученых на выявлении первопричин нейродегенеративных заболеваний. Благодаря таким исследованиям эксперты, по всей вероятности, смогут не только усовершенствовать обслуживание пациентов, но и разработать новые препараты против болезни Альцгеймера».
Авторы исследования: Конор Делейни (Тринити Колледж, Ирландия), Майкл Фарелл (больница Бомонт, Ирландия), Колин Доэрти (больница Сент-Джеймс, Ирландия), Кива Бреннан (Тринити Колледж, Ирландия), Ион О’Кифф (Тринити Колледж, Ирландия), Крис Грин (Тринити Колледж, Ирландия), Кива Бэрн (Тринити Колледж, Ирландия), Ион Келли (больница Сент-Джеймс, Ирландия), Нием Бирмингем (Коркский университетский колледж, Ирландия).
Вступление
Болезнь Альцгеймера занимает четвертое место в перечне основных причин смерти людей по всему миру. В настоящее время болезнью Альцгеймера или родственной деменцией страдает около 36 миллионов человек, и ни одно из разрешенных лекарств не может предотвратить прогрессирование патологии. Примерно у 80% пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдаются нарушения со стороны кровеносных сосудов в головном мозге – и ученые пока не знают почему.
Одной из очень редких форм заболеваний головного мозга является лейкоэнцефалопатия. Ее характеристики очень схожи с характеристиками болезни Альцгеймера. Для лейкоэнцефалопатии у взрослых характерны такие явления, как:
- Увеличение аксонов;
- пигментация глии;
- Нарастание амилоидных бляшек на стенках артерий в головном мозге.
Изначально заболевание проявляется психическими и бихевиоральными изменениями, после чего в 30-49 лет у больного быстро прогрессирует деменция. Несмотря на то, что патология встречается очень редко, для близких пациента она становится настоящей трагедией.
Ранее ученые полагали, что лейкоэнцефалопатию вызывают иммунные клетки, или так называемая микроглия, так как патогенез включает дегенерацию белого вещества головного мозга. Проведённое исследование позволяет обнаружить истинную причину данной патологии. В нём представлен альтернативный подход к этиологии заболевания, который учитывает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и популяции периферических макрофагов.
Ход исследования
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся постепенным снижением когнитивной функции, и является наиболее частой причиной деменции у пожилых людей. В настоящее время во всем мире насчитывается около 36 миллионов человек, страдающих болезнью Альцгеймера и другими видами деменции, и нет одобренных лекарств для предотвращения прогрессирования заболевания.
Основными нейропатологическими признаками болезни Альцгеймера являются:
- Внеклеточное накопление амилоида-β (Aβ) в паренхимных бляшках;
- Образование внутриклеточных нейрофибриллярных клубков (NFT), состоящих из гиперфосфорилированных форм белка тау.
Кроме того, у большого количества пациентов с БА (до 80%) проявляются цереброваскулярные патологии, такие как церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА), а также деменция, не связанная с болезнью Альцгеймера (более чем в 30% случаев). ЦAA характеризуется накоплением Aβ в паренхиматозном пространстве, в стенках сосудов артерий (а именно, церебральных, лептоменингеальных и паренхиматозных артерий) или вокруг кровеносных сосудов малого и среднего размера. Основной механизм, который приводит к накоплению Aβ в этом периваскулярном паттерне, до сих пор полностью не изучен. Однако считается, что ЦАА может способствовать возникновению деменции и снижению когнитивных функций за счет повышения предрасположенности к микрокровоизлияниям, церебральной ишемии и хронической активации провоспалительных механизмов в окружающей паренхиме.
Мы исследовали посмертные ткани головного мозга двух семей с крайне редким заболеванием, лейкоэнцефалопатией с началом у взрослых с аксональными сфероидами и пигментной глией (ALSP). У членов этой семьи клинически было диагностировано раннее начало деменции (в возрасте в среднем 40 лет), что ранее уже наблюдалось в роду.
Действительно, многие из симптомов, о которых сообщается при ALSP, схожи с симптомами болезни Альцгеймера, а именно это:
- Депрессия;
- Когнитивные нарушения;
- Нарушения походки
- Проблемы с речью
- Явная нейродегенерация.
Лейкоэнцефалопатии, возникшие у взрослых, сопровождающиеся сфероидами и пигментной глией, изначально были классифицированы как два основных состояния:
- Наследственная диффузная лейкоэнцефалопатия с аксональными сфероидами (HDLS);
- Семейная пигментная ортохроматическая лейкодистрофия (POLD).
Хотя эти клинические состояния были известны в течение почти 40 лет как отдельные болезни, в течение последних 10 лет сообщалось, что генетическая причина этих двух патологий связана с доминирующими действующими мутациями в колонии генов рецептора стимулирующего фактора-1 (CSF-1R). Из-за общей генетической этиологии данных состояний в настоящее время они считаются частью спектра одного и того же заболевания, получившего название ALSP[1].
CSF-1R активируется посредством общих структурных принципов двумя разными цитокиновыми лигандами, а именно колониестимулирующим фактором-1 (CSF-1) и интерлейкином-34 (IL-34), которые необходимы для жизнеспособности, развития и размножения микроглии[2]. CSF-1R также имеет решающее значение для дифференцировки миелоидных клеток, а также дифференцировки периферических моноцитов в циркулирующие и резидентные в ткани макрофаги, и недавно было обнаружено, что он мутировал в патологические варианты нарушения функции в гистиоцитарных новообразованиях[3].
В то время как CSF-1R экспрессируется в некоторых клетках взрослого мозга в условиях гомеостаза, а именно в микроглии, было показано, что он и его лиганды имеют повышенную регуляцию и обладают нейропротективным действием на моделях болезни Альцгеймера и эпилепсии у мышей. В дополнение к передаче сигналов CSF-1R, которая, по-видимому, является критическим путем для ответа на поражение ЦНС, IL-34 секретируется нейронными клетками в нормальных условиях и может усиливать нейропротекторные эффекты микроглии в ответ на стимулы, такие как олигомерный амилоид.
Хотя CSF-1R был ранее обнаружен в эндотелиальных клетках в головном и спинном мозге мышей[4] и демонстрирует эндотелиальную экспрессию в корковой ткани человека, до сих пор полностью не подтверждено, что эндотелиальные клетки головного мозга фактически экспрессируют белок. В этом отношении характер экспрессии CSF1R в эндотелии головного мозга еще предстоит полностью охарактеризовать.
Поскольку CSF-1R необходим для выживания подавляющего большинства популяций микроглии, в последнее время он стал обычным целевым рецептором в программах разработки лекарств от эпилепсии и БА. Было показано, что ингибирование CSF-1R на доклинических моделях с использованием малых молекул, таких как PLX3397 и PLX5622, эффективно истощает до 99% микроглии в течение 3 недель после приема[5]. Многие из этих исследований сообщают о положительных результатах на мышиных моделях БА, включая снижение бляшек, нейровоспаление и улучшение когнитивных функций.
Однако эти исследования по абляции микроглии также дали противоречивые данные о том, влияет ли удаление микроглии на скорость отложения Aβ и улучшение когнитивных функций. Кроме того, когнитивные улучшения не были поддержаны после повторного заселения мозга микроглией в этих моделях. Не установлено, связаны ли положительные эффекты ингибирования CSF-1R с улучшением ключевого процесса развития AD у этих мышей или с временным подавлением общих эффектов воспалительных процессов микроглии на познание.
Мы наблюдали ассоциированную с Aβ цереброваскулярную патологию, сопровождающуюся разрушением ГЭБ, в 2 отдельных семьях с ранее не зарегистрированными и разными доминантно действующими мутациями в киназной области CSF-1R. Эти мутации приводят к глубокой потере функции CSF-1R и ослаблению передачи сигналов, что делает пораженных людей по существу гаплонедостаточными для CSF-1R. Однако неожиданно мы обнаружили, что клетки микроглии, гетерозиготные по Csf-1r, сохраняют сильную фагоцитарную способность, но макрофаги с истощенной передачей сигналов CSF-1R значительно нарушены.
Мы показываем, что дисрегулируемые перекрестные помехи между эндотелиальными / микроглиальными клетками, зависимыми от CSF-1R, вызывают повторное моделирование ГЭБ у мышей и людей, и предполагаем, что регулирование целостности ГЭБ при одновременном продвижении макрофагов в мозг может быть терапевтически эффективным методом при лечении ALSP и других видов деменции, похожих на болезнь Альцгеймера. Кроме того, аутологичные трансплантаты костного мозга могут показывать реальные и значимые клинические данные у пациентов с ALSP.
Выводы
Мы обнаружили две новые мутации в гене под названием «рецептор колониестимулирующего фактора-1», или CSF-1R. Эти мутации приводят к ухудшению функции лейкоцитов, циркулирующих по всему организму. Теперь нам удалось связать это ухудшение функции с повреждениями кровеносных сосудов в головном мозге. Именно эти повреждения приводят к деменции.
В текущем исследовании были выявлены два семейства с разными мутациями в области ферментативной активности гена CSF-1R. Белковый продукт этого гена действует как рецептор для двух родственных лигандов: колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1) и интерлейкина-34 (ИЛ-34). Функция CSF-1R играет важнейшую роль в активации микроглии и макрофагов – белых кровяных телец, поглощающих и уничтожающих вредоносный материал, включая бактерий и продукты клеточного распада.
По итогам исследования видно, что потеря сигнала CSF-1R нарушает гематоэнцефалический барьер и снижает способность периферических макрофагов к поглощению вредных материалов без влияния на функцию микроглии. Нарушение функции CSF-1R приводит к неспособности макрофагов эффективно уничтожать амилоидные бляшки.
Исследование изначально было трансляционным: данные, полученные от образцов, напрямую влияли на направление нашей преклинической работы. Результаты исследования пролили свет на новый механизм нейродегенерации, и благодаря этому мы теперь можем больше узнать о распространенных формах деменции.
Результаты исследования демонстрируют, что перекрестное молекулярное взаимодействие между эндотелиальными клетками (клетками, выстилающими кровеносные сосуды) и клетками микроглии трансформирует межклеточное взаимодействие в гематоэнцефалическом барьере, а ухудшение функции CSF-1R у пациентов и преклинических животных моделей приводит к повреждению этого барьера.
Это значит, что регуляция целостности гематоэнцефалического барьера и привлечение макрофагов к головному мозгу имеют терапевтическое значение в борьбе с лейкоэнцефалопатией и другими формами деменции по типу болезни Альцгеймера.
Мы выявили потенциальные терапевтические мишени, которые могут помочь в борьбе и с редкой лейкоэнцефалопатией, и с гораздо более распространенными формами деменции – такими, как болезнь Альцгеймера.
Примечания
- Adams SJ, Kirk A, Auer RN (2018) Adult‐onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP): Integrating the literature on hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids (HDLS) and pigmentary orthochromatic leukodystrophy (POLD)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29122458/ - Askew K, Li K, Olmos‐Alonso A, Garcia‐Moreno F, Liang Y, Richardson P, Tipton T, Chapman MA, Riecken K, Beccari S et al (2017) Coupled proliferation and apoptosis maintain the rapid turnover of microglia in the adult brain.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28076784/ - Durham BH, Lopez Rodrigo E, Picarsic J, Abramson D, Rotemberg V, De Munck S, Pannecoucke E, Lu SX, Pastore A, Yoshimi A et al (2019) Activating mutations in CSF1R and additional receptor tyrosine kinases in histiocytic neoplasms
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31768065/ - Jin S, Sonobe Y, Kawanokuchi J, Horiuchi H, Cheng Y, Wang Y, Mizuno T, Takeuchi H, Suzumura A (2014) Interleukin‐34 restores blood‐brain barrier integrity by upregulating tight junction proteins in endothelial cells
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25535736 - Spangenberg E, Severson PL, Hohsfield LA, Crapser J, Zhang J, Burton EA, Zhang Y, Spevak W, Lin J, Phan NY et al (2019) Sustained microglial depletion with CSF1R inhibitor impairs parenchymal plaque development in an Alzheimer’s disease model
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31434879/
Актуальные исследования:
