Новое исследование, проведенное научными сотрудниками онкологического департамента клиники Ихилов, выявило уникальный механизм, при помощи которого рак толстой кишки метастазирует в мозг. Теперь исследователи проверяют новый препарат, способный остановить распространение метастазов.
Клиника Ихилов – это, как известно, не только одна из крупнейших больниц Израиля, это также масштабный исследовательский центр, в котором работают ведущие ученые, стремящиеся разработать новые варианты лечения болезней, в том числе онкологических. В частности, в этом направлении активно работают научные сотрудники исследовательской лаборатории департамента онкологии.
В исследовании, результаты которого уже опубликовал журнал Neuro-Oncology, было изучено более 35000 образцов рака толстой кишки. Одной из причин, по которой исследователи решили посвятить работу именно этому виду онкологии, является то, что рак толстой кишки на сегодня является четвертой по частоте причиной метастазов в головной мозг. И в последние годы эта тенденция все больше дает о себе знать. Метастазирование происходит, как правило, на поздних стадиях, и прогноз при этом неблагоприятен – средняя выживаемость таких пациентов составляет всего 5,3 месяца.
Исследованием руководили доктор Тами Рубинк, глава исследовательской лаборатории онкологического отделения клиники Ихилов, руководитель департамента профессор Идо Вольф, а также докторант Инбаль Гринберг из Тель-Авивского университета. В рамках работы были проведены исследования 56-ти образцов метастазов в головной мозг, 49-ти образцов метастазов в печень и 12-ти образцов первичных опухолей. В итоге было обнаружено, что экспрессия белка IRS2 значительно выше именно в метастазах в головной мозг по сравнению с метастазами в печень и первичными опухолями мозга.
IRS2 – это белок, который передает внутри клетки сообщения, связанные с ростом и метаболизмом, через рецепторы инсулина и IGF-1. В нормальных условиях IRS2 принимает участие в важных процессах, таких как регуляция уровня сахара в крови. Однако злокачественные клетки, в том числе клетки рака толстой кишки, используют его «в своих интересах» — чтобы выживать и расти.
«Мы пытались понять, как именно раковым клеткам удается выживать и расти в мозге, который вообще-то является для них очень враждебной средой, ведь там меньше кислорода и питательных веществ для них. Поэтому им приходится адаптироваться, чтобы выжить,» — объясняют исследователи. – «В итоге мы обнаружили, что этот белок активирует биологический путь, называемый β-катенином, который усиливает активность митохондрий. Это позволяет раковым клеткам более продуктивно использовать кислород в мозге для выработки энергии, а также позволяет им расти, несмотря на неблагоприятные условия. Именно поэтому мы придаем большое значение данному белку в качестве новой терапевтической мишени».
Примечательно, что исследование не ограничилось анализом данных – ученые создавали передовые модели и клетки в лабораторных условиях, образцы из мышиных моделей и системы in vivo. По их словам, в каждой из систем было обнаружено, что при повышении активности IRS2 раковые клетки способны лучше расти в мозге. А при подавлении его активности развитие метастазов значительно замедляется либо вовсе останавливается.
В клеточных моделях in vitro ученые работали с линиями клеток рака толстой кишки. Они ввели белок IRS2 в некоторые клетки и снизили его уровень в других. Затем клетки подвергли воздействию различных факторов: среды, полученной из клеток астроцитов (то есть клеток, представляющих среду мозга), среды из гепатоцитов (клеток печени) и среды из клеток легких. В результате было обнаружено, что IRS2 обеспечивает явное преимущество клеткам именно тогда, когда они находятся в среде, имитирующей мозг.
Таким образом, исследователи смогли показать, что IRS2 дает раковым клеткам уникальное преимущество в формировании метастазов в мозге. По словам ученых, такие результаты исследования бросают вызов онкологической концепции, согласно которой все метастазы одинаковы и требуют одинакового лечения. «Колоректальный рак обычно метастазирует в печень, легкие и брюшную полость. В последние годы, с улучшением методов лечения и продолжительности жизни, мы увидели больше случаев метастазов в мозг – относительно редкого, но очень тяжелого состояния. Этот рост частоты метастазов в мозг у пациентов с колоректальным раком в основном обусловлен значительными улучшениями в химиотерапии и биологическом лечении, которые преуспели в продлении жизни пациентов. Благодаря терапии у пациентов увеличивается продолжительность жизни, но и раковые клетки в это время получают возможность адаптироваться и распространяться в новые области, в частности в мозг» — объясняют авторы исследования.
Это дополнительное время и стресс, вызванный лечением, приводят к тому, что у раковых клеток развиваются генетические изменения, такие как повышение уровня белков, в том числе IRS2, которые дают им возможность выживать в сложной среде мозга. Кроме того, целевые биологические методы лечения создают условия, которые устраняют некоторые из чувствительных раковых клеток, но оставляют более сильные и устойчивые из них, то есть те, которые способны достигать мозга и образовывать там метастазы.
Таким образом, увеличение метастазов в мозг обусловлено двумя факторами: успехом в продлении жизни пациентов и биологическими изменениями, которые позволяют раку адаптироваться к новым, более сложным условиям. Поэтому на данный момент исследователи изучают комбинации препаратов, которые будут бороться с клетками рака в мозге. В настоящее время не существует одобренных препаратов, которые бы напрямую ингибировали белок IRS2. Он находится «ниже по течению» биологических путей, активируемых такими рецепторами как инсулин и IGF-1, поэтому до сих пор большинство методов лечения были сосредоточены на ингибировании самих рецепторов, а не на прямом ингибировании белка.
Целенаправленно действует препарат NT219. Он ингибирует белок, близкий в IRS2, — IRS1. Уникальным образом этот препарат связывается с IRS и приводит к распаду и исчезновению этого белка в клетке, достигая тем самым длительного ингибирования пути. Он блокирует сигналы, поступающие от рецептора, и нарушает сигналы внутри клетки по всему пути, снижая таким образом способность раковых клеток адаптироваться и развиваться в суровых условиях, таких как мозг. Его уникальность заключается в том, что он может подавлять адаптивную способность раковых клеток в ситуациях, когда блокирования самих рецепторов недостаточно.
«Наше исследование открывает возможность думать не только о лечении существующих метастазов, но и о профилактическом лечении, то есть об остановке процесса развития метастазов еще до их появления. Если нам удастся выявить пациентов с высоким риском развития метастазов в мозге, например, на основе генетического анализа опухоли, мы сможем предложить им ранее целенаправленное лечение в будущем,» — заключают авторы исследования.
Ученые проверили действие препарата NT219 как монотерапию, а также его работу в сочетании с химиотерапией. Результаты довольно обнадеживающие, так как в мышиных моделях лечение подавило развитие метастазов, но не остановило их полностью. Поэтому исследователи продолжают работу, чтобы добиться еще лучших результатов.
Препарат NT219, разработанный Purple Biotech, является экспериментальным. Он уже прошел первую фазу клинических испытаний на людях и показал безопасность и переносимость, а также активность у пациентов с раком головы и шеи в сочетании с химиотерапией. На данный момент этот препарат проходит вторую фазу испытаний в сотрудничестве с компанией-разработчиков с тем, чтобы проверить его эффективность и способность подавлять развитие метастазов в мозге, как это было продемонстрировано на лабораторных моделях.
«Если клинические результаты окажутся положительными, это станет значительным прорывом, который позволит разработать целенаправленное лечение больных раком толстой кишки с метастазами в головном мозге – состояния, для лечения которого в настоящее время практически нет эффективных терапевтических решений», — заключают авторы исследования. Открытие того, что IRS2 способствует выживанию и адаптации клеток рака толстой кишки в суровых условиях, таких как мозг, открывает более широкий принцип функционирования раковых клеток в целом: клетки, которым удается выжить в сложных условиях при нехватке кислорода и питательных веществ, также являются теми, которые образуют более устойчивые и агрессивные опухоли в любом органе – не только в мозге. Таким образом, ингибирование IRS2 в будущем может быть использовано не только для предотвращения метастазов в мозг, но и как часть стратегии лечения резистентных опухолей в печени, легких и брюшной полости.
Другие новости по теме:
- Впервые в Ихилов: успешная операция остеоинтеграции с использованием 3D-имплантата
- Клиника Ихилов заняла первое место в области научных и медицинских инноваций
- Комбинированное лечение миеломы: беспрецедентные результаты в новом исследовании
- В Израиле начали проводить диагностику 50 видов рака по анализу крови
