Врачи и исследователи из медицинского центра Ихилов и Института наук Вейцмана выяснили, как одному из видов глиом удается развивать устойчивость к медикаментозному лечению. Открытие напрямую повлияло на выбор и порядок применения методов терапии и, в частности, применение таргетной терапии, для достижения лучших результатов. Крупное международное исследование уже опубликовал журнал Nature.
Исследование проводилось под руководством доктора Авишая Шпитцера, врача-ученого и специалиста по онкологии из медицинского центра Ихилов, в рамках его докторской диссертации в Институте науки Вейцмана, в сотрудничестве с исследователями из Гарвардского, Йельского университетов, университета Майами и другими партнерами по исследованиям.
Глиомы с мутациями в генах IDH1 или IDH2 обычно встречаются у взрослых в возрасте от 20 до 40 лет. Они растут медленнее, чем другие типы агрессивных опухолей головного мозга, но почти всегда рецидивируют, несмотря на хирургическое вмешательство, химиотерапию и лучевую терапию.
Эти опухоли возникают из-за единичной генетической ошибки в генах IDH1 или IDH2, которая вызывает массовое производство аномальной молекулы 2HG. Она блокирует нормальные химические изменения в ДНК и фактически блокирует молодые, незрелые клетки мозга в состоянии остановки развития. Неспособные созреть до здоровой, функционирующей ткани мозга, клетки продолжают непрерывно делиться и в конечном итоге образуют опухоль.
Секвенирование отдельных клеток разрушило представление о том, что опухоли представляют собой однородную массу клеток. В глиомах с мутацией IDH клетки существуют в трех основных состояниях: быстро делящиеся клетки, подобные нейронным предшественникам, и частично дифференцированные клетки, напоминающие нормальные клетки головного мозга, астроциты или олигодендроциты.
До настоящего времени научному сообществу не хватало подробной модели того, как лечение влияет на эволюцию этих опухолей с течением времени. Было неизвестно, избирательно ли лечение уничтожает определенные типы клеток, оставляя после себя наиболее агрессивные, или же оно само заставляет опухолевые клетки адаптироваться и принимать новые формы.
Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи изучили геномные профили десятков пациентов, собранные в течение определенного времени, чтобы сравнить первоначальную опухоль с той, которая вернулась спустя годы. Секвенируя РНК на уровне отдельных клеток и отслеживая доступность ДНК для факторов транскрипции, исследователи смогли увидеть, какие гены были активны в отдельных опухолевых клетках, как была упакована их ДНК и как менялась их внутренняя архитектура в течение лет лечения.
Анализ позволил понять, что глиомы с мутацией IDH используют два отдельных и параллельных эволюционных пути для прогрессирования и развития резистентности. Первый, генетический, путь напрямую связан с генетическими рубцами, оставшимися после химиотерапии и лучевой терапии. У пациентов, получавших стандартную химиотерапию и лучевую терапию, часто накапливалось огромное количество новых ошибок ДНК.
Когда в опухоли накапливались значительные генетические изменения или происходили специфические и существенные генетические изменения в важных генах, клеточные пропорции внутри нее полностью изменялись: дифференцированные, неделящиеся клетки почти исчезали, а на их месте расцветали примитивные клетки с высокой способностью к делению и большой гибкостью, оттесняя опухоль назад по шкале развития, к более агрессивному и недифференцированному состоянию.
Второй механизм, связанный с микроокружением, удивил исследователей: опухоли также прогрессировали, переходя в высокореактивное и агрессивное состояние, подобное соединительной ткани (мезенхимальное состояние), независимо от новых генетических изменений. Это изменение было обусловлено микроокружением опухоли.
Исследователи обнаружили, что лучевая терапия изменяет местный иммунный ландшафт и способствует массовому привлечению в опухоль иммунных клеток костного мозга, называемых макрофагами. Эти клетки взаимодействуют с опухолевыми клетками и подают им сигнал о переходе в защитное, устойчивое состояние. У пациентов, у которых рецидивы характеризовались высокой долей мезенхимальных клеток, наблюдалась значительно более короткая продолжительность жизни.
Примечательно, что в предыдущем исследовании, проведенном доктором Шпитцером и опубликованным в журнале Cancer Cell, было показано, что новый класс таргетных препаратов, ингибиторы мутантного IDH, могут обратить вспять эффект исходной мутации. У пациентов, отвечающих на лечение, эти ингибиторы снимают эпигенетическую блокировку и позволяют агрессивным, стволоподобным опухолевым клеткам созревать, дифференцироваться и приобретать сходство с клетками головного мозга взрослых.
Процесс дифференцировки является важнейшей терапевтической мишенью, поскольку дифференцировка и пролиферация по своей природе являются противоположными свойствами. Когда лечение устраняет блокировку и позволяет клеткам вернуться к естественному пути созревания, их способность к делению систематически снижается. В клинической практике это приводит к замедлению роста опухоли, снижению вероятности накопления вредных генетических изменений, задержке прогрессирования заболевания и, в конечном итоге, к значительному продлению жизни пациентов.
Полученные результаты не ставят под сомнение эффективность традиционной химиотерапии и лучевой терапии, которые являются важнейшими инструментами для продления жизни пациентов. Однако новые данные свидетельствуют о том, что решающее значение имеет время проведения этих процедур.
Традиционное сочетание химиотерапии и лучевой терапии действует как обоюдоострый меч: оно уничтожает раковые клетки, но «токсично для дифференцировки». Со временем накопление мутаций и генетических рубцов от химиотерапии и лучевой терапии, наряду с воспалением, вызываемым макрофагами, нарушает дифференцировку клеток и подталкивает опухоль к потере дифференцировки и размножению агрессивных популяций стволовых клеток и клеток, подобных соединительной ткани. Поскольку невозможно точно предсказать, когда опухоль достигнет этой критической точки, стратегия лечения должна учитывать это.
Вместо того чтобы подвергать пациентов терапии, которые с самого начала нарушают дифференцировку, доктор Шпитцер предлагает использовать ингибиторы IDH в качестве терапии первой линии. Таким образом, можно сначала стимулировать дифференцировку клеток, уменьшая популяцию опасных стволовых клеток и безопасно сдерживая рост опухоли, сохраняя при этом основную клеточную структуру. Только позже, когда эти таргетные ингибиторы перестанут оказывать эффект, можно будет осуществить стратегический и продуманный переход к химиотерапии и лучевой терапии.
Разработка клинического плана с учетом различных типов клеток позволит максимально увеличить окно дифференцировки, отсрочить возникновение резистентности и дать пациентам значительное преимущество на гораздо более длительный период времени.
Другие новости по теме:
- Впечатляющие результаты исследования врачей Ихилов: надежда для пациентов с тяжелой формой миеломы
- Крошечный разрез вместо обширной операции: врачи Ихилов удалили пациентке опухоль мозга через разрез в веке
- Исследователи Ихилов раскрыли механизм метастазирования в головной мозг при раке толстой кишки
- Надежда для пациентов с глиомой – в Израиле одобрен новый биологический препарат
