Благодаря современной технологии генетического секвенирования отдельных клеток исследователи из клиники Ихилов и Института науки Вейцмана сумели раскрыть механизм, который влияет на устойчивость псориатического артрита к существующим методам его лечения. Примечательно: оказалось, что против него хорошо действует препарат, который существует уже 20 лет. Результаты исследования уже опубликовал журнал Science Immunology. Оно особенно ценно тем, что дает новую надежду пациентам, страдающим псориатическим артритом.
Псориатический артрит представляет собой сильное поражение суставов, которому подвергается около трети пациентов с псориазом – распространенным кожным заболеванием. К счастью, современные биологические препараты позволяют большинству пациентов держать под контролем симптомы как со стороны кожи, так и со стороны суставов. Однако примерно треть больных страдает от устойчивой к лечению формы заболевания.
Исследователи из департамента ревматологии клиники Ихилов под руководством профессора Ори Элькаям совместно с научными сотрудниками лаборатории профессора Идо Амита из Института Вейцмана попытались выяснить, что же отличает клетки иммунной системы пациентов с устойчивым к лечению псориатическим артритом. В итоге они выявили иммунный механизм, который может отвечать за эту устойчивость к терапии.
Доктор Реут Цемах, врач отделения ревматологии Ихилов и научный сотрудник Института Вейцмана объясняет, что псориатический артрит вызывает отек и боль в суставах, которые делают практически невозможным выполнение любой повседневной задачи. «Понимание роли различных клеток иммунной системы в развитии заболевания еще в предыдущих исследованиях позволило идентифицировать пути и цитокины («химические посредники», позволяющие клеткам общаться друг с другом), блокирование которых останавливает воспалительную реакцию, которая повреждает ткань сустава. Эти открытия привели к разработке методов лечения, которые нейтрализуют определенный цитокин или путь, влияющий на его секрецию, и изменили лечение артрита. Однако значительная часть пациентов устойчива даже к этим передовым методам лечения».
В нынешнем исследовании принял участие 41 пациент с псориатическим артритом и 9 пациентов с остеоартритом в качестве контрольной группы. У всех них был активный артрит колена. Восемь пациентов из группы с псориатическим артритом были классифицированы как резистентные к лечению. Они не реагировали по крайней мере на три разных вида терапии в течение как минимум полугода.
Исследователи проанализировали синовиальную жидкость, взятую из суставов пациентов с псориатическим артритом, и сравнили ее с синовиальной жидкостью, полученной у пациентов с остеоартритом. Таким образом удалось изучить и охарактеризовать различия на клеточном и молекулярном уровне между состоянием, при котором происходит повреждение сустава в результате хронического воспалительного процесса – псориатического артрита, и состоянием, при котором повреждение вызвано износом и механическими изменениями – остеоартритом.
Было обнаружено, что синовиальная жидкость пациентов с псориатическим артритом, помимо ожидаемых изменений в активности приобретенного иммунитета, содержала высокую долю и уникальный состав врожденной иммунной системы – первой линии защиты иммунной системы. Используя передовые алгоритмы, ученые смогли показать, что у значительной доли пациентов, устойчивых к лечению, клетки врожденной иммунной системы сверхэкспрессировали гены, кодирующие иммунопротеасому и связанные с ее активностью.
Иммунопротеасома – это внутриклеточная система, которая существует в иммунных клетках и отвечает за расщепление и распределение белков и представление их на поверхности клеточной мембраны для активации клеток приобретенной иммунной системы. «Например, когда клетки инфицированы вирусом, они информируют окружающую среду о своем статусе», — объясняет доктор Цемах. Помимо сверхэкспрессии иммунопротеасомы, в миелоидных клетках резистентных пациентов также была выявлена сверхэкспрессия генов, связанных с системой презентации антигена МНС-I.
Исследователи также подтвердили результаты на уровне белка и изучили экспрессию различных субъединиц иммунопротеасомы у резистентных пациентов по сравнению с нерезистентными. Тесты подтвердили более высокую экспрессию компонентов иммунопротеасомы у пациентов с устойчивым к лечению заболеванием.
Недавние исследования показали, что иммунопротеасома играет ключевую роль в различных процессах, связанных с иммунной системой. Ученые предположили, что повышенная экспрессия иммунопротеасомы способствует поддержанию воспалительного состояния, несмотря на различные линии лечения, которые пытаются успокоить активность иммунной системы. Чтобы проверить эту идею, исследовательская группа лечила мышиную модель псориаза веществом, которое подавляет активность иммунопротеасомы, — препаратом, впервые разработанным более 20-ти лет назад. Лечение изменило состав и поведение клеток иммунной системы мышей и значительно уменьшило воспаление, характерное для этого заболевания.
Кроме того, исследователи изучили клетки синовиальной жидкости у пациентов, устойчивых к лечению, по сравнению с ответившими на лечение. Клетки у резистентных пациентов показали повышенную экспрессию белка IFN-y на исходном уровне и после стимуляции. И это явление было значительно снижено при лечении ингибитором иммунопротеасомы.
Исследователи отмечают, что повышенная экспрессия иммунопротеасомы также была обнаружена в воспалительных клетках, инфильтрирующих псориатические поражения кожи в предыдущих исследованиях. Это указывает на общий воспалительный механизм в различных областях заболевания. Это открытие предполагает возможность новой таргетной терапии для пациентов, устойчивых к существующим методам лечения.
«Передовые технологии выделения и секвенирования миллионов клеток, а также машинное обучение позволяют нам увидеть то, что раньше было скрыто: как тот или иной препарат помогает некоторым пациентам. Однако, что еще важнее, почему он иногда не срабатывает,» — заключает профессор Амит.
«Благодаря технологиям исследования отдельных клеток мы теперь можем точно определить конкретный механизм действия каждой молекулы и увидеть, как она изменяет функцию клеток иммунной системы и пути между ними. Это понимание позволяет нам разрабатывать совершенно новые методы лечения или, как в этом исследовании, находить новые способы применения старых препаратов – таких, как селективный ингибитор иммунопротеасомы под названием ONX-0914, который был разработан около 20 лет назад, и предлагать новую надежду пациентам, которые не получают достаточно эффективного лечения».
По словам профессора Элькаям, при таком неоднородном заболевании, как псориатический артрит, с множеством патогенных путей, это исследование подчеркивает важность персонализированной медицины для лечения пациентов с псориатическим артритом и ее адаптации в соответствии с центральным воспалительным механизмом действия.
Другие новости по теме:
- Исследователи Ихилов раскрыли механизм метастазирования в головной мозг при раке толстой кишки
- Впервые в Ихилов: успешная операция остеоинтеграции с использованием 3D-имплантата
- Редкая роботизированная операция успешно проведена в Ихилов
- Комбинированное лечение миеломы: беспрецедентные результаты в новом исследовании
