Ихилов Израиль Ichilov
Топ Ихилов
Официальный сайт
Израиль, Тель-Авив, ул. Вайцман 14
Тель-Авив: +972-3-7621629 Москва: +7-495-7773802 Прошу перезвонить

Позвонить в Топ Ихилов

Перспективы в лечении рака крови: асциминиб — новый препарат против рецидивирующего или рефрактерного хронического миелолейкоза

Экспериментальный препарат асциминиб (разрабатываемый компанией Novartis) может стать инновацией в лечении хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) в хронической фазе при рецидиве или устойчивости по меньшей мере к двум ранее применявшимся ингибиторам тирозинкиназы (ИТК).

Новые результаты клинического испытания ASCEMBL (NCT03106779) демонстрируют, что пациенты, лечившиеся асциминибом, действующим иначе в сравнении со стандартными средствами терапии ХМЛ в хронической фазе, достигли лучших результатов при сопоставлении с теми, кому в качестве препарата третьей линии назначили босутиниб (Босулиф).

«Клиническое испытание ASCEMBL открыло новую главу в лечении ХМЛ, доказав, что новый класс ингибиторов ABL сравнительно более эффективен и безопасен»,сообщает соисследователь Майкл Мауро, врач из Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке.

Данные по клиническому испытанию представили в виде новейших тезисов на заочном совещании Американского общества гематологии (ASH) в 2020 году.

Авторы исследования: Андреас Хочаус (Клиника университета Йены, Германия), Карла Бокимпани (HEMORIO, Государственный Институт гематологии Артура де Сикейра Кавальканти, Бразилия), Дельфина Ри (больница Сен-Луи, Франция), Йосуке Минами (Нацинальный онкологический центр Востока, Япония), Эльза Ломая (Институт гематологии Национального медицинского исследовательского центра им. А.А. Алмазова, Россия), Сергей Волошин (Российский научно-исследовательский Институт гематологии и трансфузиологии, Россия), Анна Туркина (Нациоанльный медицинский исследовательский центр гематологии, Россия), Донг-Вук Ким (Католический университет Кореи, Корея), Джейн Эпперли (больница Хаммерсмит, Великобритания), Хорхе Кортес (Онкологический центр Джорджии, США), Андре Абдо (Институт онкологии в Сан-Паулу, Бразилия), Лаура Мария Фольятто (клиническая больница Порту-Алерги, Бразилия), Деннис Донг Хван Ким (Онкологический центр принцессы Маргарет, Канада), Дилипп Д. ле Кутр (университетская клиника Шарите, Германия), Сюзанна Соссель (университетская клиника Мангейма, Германия), Марио Аннунциата (больница Кардарелли, Италия), тимоти Хьюз (Южно-Австралийский научно-исследовательский институт здравоохранения и медицины, Австралия), Наим А. Чаудри (Специализированная больница и исследовательский центр им. Короля Фейсала, Саудовская Аравия), Линетт С.Й. Чи (Онкологический центр Питера Маккалума, Австралия), Валентин Гарсия Гутьеррес (Больница Universitario Ramón y Cajal, Испания), Кодзи Сасаки (Онкологический центр им. Андерсона, США), Паола Аймоне (Новартис Фарма, Швейцария), Алекс Аллепуз (Новаритис Фарма, Швейцария), Сара Кенет (Новартис Фарма, Швейцария), Вероник Бедуша (Новартис Фарма, Швейцария), Майкл Мауро (Мемориальный онкологический центр им. Слоуна-Кеттеринга, США).

Вступление

Асциминиб – это первый в своем роде ингибитор STAMP (воздействующий специфически на миристоиловый карман ABL), который функционирует иначе, нежели стандартные ИТК – АТФ-конкурентные ингибиторы ABL.

Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов разрешило лечить ХМЛ пятью ингибиторами тирозинкиназы. В число разрешенных препаратов вошли:

  • Иматиниб (Гливек, дженерики);
  • Нилотиниб (Тасигна);
  • Дазатиниб (Спрайсел);
  • Босутиниб;
  • Понатиниб (Иклусиг).

Все они ингибируют BCR/ABL-тирозинкиназу путем прикрепления к АТФ-связывающему карману. У большинства пациентов с ИТК-резистентным лейкозом обнаруживаются мутации в АТФ-связывающем кармане.

Асциминиб – инновационный ингибитор BCR-ABL – деактивирует белок через связывание за пределами АТФ и потому представляет собой усовершенствованную альтернативу любым традиционным ИТК. Этот препарат, по всей видимости, станет важным дополнением к арсеналу средств против ХМЛ. Несмотря на существование множества отличных препаратов против ХМЛ, новое лекарство, воздействующее на BCR-ABL принципиально иным образом, поможет эффективнее лечить хронический миелолейкоз.

Ход исследования

В настоящее время пациентам с ХМЛ последовательно назначают несколько ИТК второго поколения. Если иматиниб и ИТК второго поколения не помогли, остается только босутиниб, который изучался в рамках терапии третьей линии и в сравнении с асциминибом в клиническом испытании ASCEMBL[1]. По мнению авторов исследования, асциминиб доказал свою более высокую эффективность и явно может служить альтернативой понатинибу – препарату, который врачи иногда назначают вместо босутиниба. Как правило, понатиниб применяется в самом конце последовательности, когда пациент уже испробовал все остальные доступные средства.

Эту группу пациентов лечить сложно, так как выбор терапевтических средств ограничен. В таких ситуациях часто назначают понатиниб, а также трансплантацию костного мозга.

Асциминиб еще не получил одобрения, но авторы исследования надеются, что его разрешат применять уже в начале 2021 года – и что в первую очередь он будет использоваться в лечении пациентов, страдающих ХМЛ в хронической фазе и уже опробовавших несколько (две или три) линий терапии. Авторы также предположили, что препарат может оказаться эффективным (отдельно или в комбинации с другими средствами) в терапии ХМЛ с мутацией T315I. Это заболевание особенно сложно лечить.

В текущий момент ведутся новые клинические испытания с целью проверки эффективности асциминиба по отдельности или в комбинациях с другими средствами на более ранних линиях терапии. К таким испытаниям относится, в частности, клиническое испытание FASCINATION (асциминиб в составе комбинированной терапии первой линии), инициированное исследователем в Германии (NCT03906292).

ASCEMBL – это исследование в третьей фазе[2], в рамках которого больным ХМЛ, ранее лечившимся по меньшей мере двумя ИТК, в случайном порядке назначили либо асциминиб (n = 157) по 40 мг два раза в день, либо босутиниб (n = 76) по 500 мг один раз в день. В поправке к протоколу указывалось, что при подтвержденной документами неэффективности босутиниба пациентам разрешалось перейти к лечению асциминибом.

Основная причина прерывания терапии последним ИТК состояла в его неэффективности приблизительно у двух третей пациентов. В группе асциминиба насчитывалось больше пациентов, ранее лечившихся двумя препаратами (52% против 40%); остальные до вступления в испытание опробовали три и более линий терапии.

Средняя продолжительность наблюдения до прекращения сбора данных составила 14,9 месяцев.

В группе асциминиба от лечения отказалось меньше пациентов, чем в группе босутиниба (38% против 70%). Отказы были преимущественно связаны с низкой эффективностью терапии (21% против 32%) или побочными явлениями (5% против 21%).

Исследование достигло своей первичной конечной точки: через 24 недели большой молекулярный ответ (БМО) в группе асциминиба оказался вдвое выше по сравнению с группой босутиниба (25,5% против 13,2%; P = 0,029). Эффект терапии в отношении БМО достиг 12,2%. Средняя продолжительность лечения асциминибом составила 43,4 недели в группе асциминиба и 29,2 недель в группе босутиниба.

Стойкий эффект терапии наблюдался во всех подгруппах пациентов, и показатели БМО оставались высокими у всех пациентов, лечившихся асциминибом, – вне зависимости от предыдущего лечения. Вероятность достижения БМО через 24 недели была выше у пациентов, лечившихся асциминибом, и начиналась с 12-й недели. Полного цитогенетического ответа также чаще достигали пациенты, принимавшие асциминиб (40,8% против 24,2%).

Побочные явления третьей степени и выше у пациентов, лечившихся асциминибом, отмечались реже (51% против 61%). Тромбоцитопения и нейтропения чаще наблюдались в группе асциминиба, побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта – в группе босутиниба. Закупорка артерии произошла у пяти пациентов, принимавших асциминиб, и у одного больного, лечившегося босутинибом. Большинству из этих пациентов ранее назначали иматиниб, нилотиниб и/или дазатиниб.

Мауро, соисследователь клинического испытания в третьей фазе, также лечил пациентов асциминибом в первой фазе исследования. «Как мне кажется, мы доказали, что асциминиб хорошо переносится пациентами. Наблюдались либо редкие случаи непереносимости, либо полное отсутствие таких случаев», – сообщил он. По наблюдению эксперта, побочные явления со стороны сердца, легких и сосудов также встречались чрезвычайно редко.

Для оценки отдельных побочных явлений, включая окклюзию сосудов, необходимо дольше наблюдать за участниками исследования ASCEMBL и продолжать наблюдение за пациентами из множества подгрупп клинического испытания в первой фазе (высокодозная терапия асциминибом при T315I-положительном статусе; комбинированная терапия иматиниб/нилотиниб/дазатиниб + асциминиб; и др.).

Результаты

Участники клинического испытания ранее лечились по меньшей мере двумя разными ИТК. «Эти пациенты активно лечились ранее, однако результаты все равно выглядят многообещающе. Несмотря на то, что пациенты с ХМЛ прекрасно справляются благодаря стандартной терапии, случаи, когда больным не помогают ИТК, остаются клинически сложными», – пояснила доктор Хоббс.

«Это первое клиническое испытание, в котором исследователи напрямую сравнили асциминиб с ИТК (в данном случае босутинибом), и препарат продемонстрировал свою безопасность. В контексте предварительных результатов можно говорить и о его высокой эффективности. Надеюсь, что эксперты проведут дополнительные исследования и что мы сможем внести новый препарат в арсенал средств против хронического миелолейкоза», – добавила она.


Примечания

  1. Study of Efficacy of CML-CP Patients Treated With ABL001 Versus Bosutinib, Previously Treated With 2 or More TKIs
    https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03106779

  2. Phase 3 ASCEMBL Study Meets Primary End Point In Patients with CML
    https://www.cancernetwork.com/view/phase-3-ascembl-study-meets-primary-end-point-in-patients-with-cml

Работаем без выходных: 24/7
Обслуживание на трех языках: иврит, русский и английский
Введите ваши данные и врач клиники перезвонит вам в течение часа
24 hours
Звоните в клинику 24/7
Начните переписку с врачом клиники
Whatsapp
с врачом клиники 24/7
×
×