Перспективы в лечении рака крови: асциминиб — новый препарат против рецидивирующего или рефрактерного хронического миелолейкоза

Экспериментальный препарат асциминиб (разрабатываемый компанией Novartis) может стать инновацией в лечении хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) в хронической фазе при рецидиве или устойчивости по меньшей мере к двум ранее применявшимся ингибиторам тирозинкиназы (ИТК).

Новые результаты клинического испытания ASCEMBL (NCT03106779) демонстрируют, что пациенты, лечившиеся асциминибом, действующим иначе в сравнении со стандартными средствами терапии ХМЛ в хронической фазе, достигли лучших результатов при сопоставлении с теми, кому в качестве препарата третьей линии назначили босутиниб (Босулиф).

«Клиническое испытание ASCEMBL открыло новую главу в лечении ХМЛ, доказав, что новый класс ингибиторов ABL сравнительно более эффективен и безопасен», – сообщает соисследователь Майкл Мауро, врач из Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке.

Данные по клиническому испытанию представили в виде новейших тезисов на заочном совещании Американского общества гематологии (ASH) в 2020 году.

Авторы исследования: Андреас Хочаус (Клиника университета Йены, Германия), Карла Бокимпани (HEMORIO, Государственный Институт гематологии Артура де Сикейра Кавальканти, Бразилия), Дельфина Ри (больница Сен-Луи, Франция), Йосуке Минами (Нацинальный онкологический центр Востока, Япония), Эльза Ломая (Институт гематологии Национального медицинского исследовательского центра им. А.А. Алмазова, Россия).

Вступление

Асциминиб – это первый в своем роде ингибитор STAMP (воздействующий специфически на миристоиловый карман ABL), который функционирует иначе, нежели стандартные ИТК – АТФ-конкурентные ингибиторы ABL.

Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов разрешило лечить ХМЛ пятью ингибиторами тирозинкиназы. В число разрешенных препаратов вошли:

• Иматиниб (Гливек, дженерики);
• Нилотиниб (Тасигна);
• Дазатиниб (Спрайсел);
• Босутиниб;
• Понатиниб (Иклусиг).

Все они ингибируют BCR/ABL-тирозинкиназу путем прикрепления к АТФ-связывающему карману. У большинства пациентов с ИТК-резистентным лейкозом обнаруживаются мутации в АТФ-связывающем кармане.

Асциминиб – инновационный ингибитор BCR-ABL – деактивирует белок через связывание за пределами АТФ и потому представляет собой усовершенствованную альтернативу любым традиционным ИТК. Этот препарат, по всей видимости, станет важным дополнением к арсеналу средств против ХМЛ. Несмотря на существование множества отличных препаратов против ХМЛ, новое лекарство, воздействующее на BCR-ABL принципиально иным образом, поможет эффективнее лечить хронический миелолейкоз.

Ход исследования

В настоящее время пациентам с ХМЛ последовательно назначают несколько ИТК второго поколения. Если иматиниб и ИТК второго поколения не помогли, остается только босутиниб, который изучался в рамках терапии третьей линии и в сравнении с асциминибом в клиническом испытании ASCEMBL^[1]. По мнению авторов исследования, асциминиб доказал свою более высокую эффективность и явно может служить альтернативой понатинибу – препарату, который врачи иногда назначают вместо босутиниба. Как правило, понатиниб применяется в самом конце последовательности, когда пациент уже испробовал все остальные доступные средства.

Эту группу пациентов лечить сложно, так как выбор терапевтических средств ограничен. В таких ситуациях часто назначают понатиниб, а также трансплантацию костного мозга.

Асциминиб еще не получил одобрения, но авторы исследования надеются, что его разрешат применять уже в начале 2021 года – и что в первую очередь он будет использоваться в лечении пациентов, страдающих ХМЛ в хронической фазе и уже опробовавших несколько (две или три) линий терапии. Авторы также предположили, что препарат может оказаться эффективным (отдельно или в комбинации с другими средствами) в терапии ХМЛ с мутацией T315I. Это заболевание особенно сложно лечить.

В текущий момент ведутся новые клинические испытания с целью проверки эффективности асциминиба по отдельности или в комбинациях с другими средствами на более ранних линиях терапии. К таким испытаниям относится, в частности, клиническое испытание FASCINATION (асциминиб в составе комбинированной терапии первой линии), инициированное исследователем в Германии (NCT03906292).

ASCEMBL – это исследование в третьей фазе^[2], в рамках которого больным ХМЛ, ранее лечившимся по меньшей мере двумя ИТК, в случайном порядке назначили либо асциминиб (n = 157) по 40 мг два раза в день, либо босутиниб (n = 76) по 500 мг один раз в день. В поправке к протоколу указывалось, что при подтвержденной документами неэффективности босутиниба пациентам разрешалось перейти к лечению асциминибом.

Основная причина прерывания терапии последним ИТК состояла в его неэффективности приблизительно у двух третей пациентов. В группе асциминиба насчитывалось больше пациентов, ранее лечившихся двумя препаратами (52% против 40%); остальные до вступления в испытание опробовали три и более линий терапии.

Средняя продолжительность наблюдения до прекращения сбора данных составила 14,9 месяцев.

В группе асциминиба от лечения отказалось меньше пациентов, чем в группе босутиниба (38% против 70%). Отказы были преимущественно связаны с низкой эффективностью терапии (21% против 32%) или побочными явлениями (5% против 21%).

Исследование достигло своей первичной конечной точки: через 24 недели большой молекулярный ответ (БМО) в группе асциминиба оказался вдвое выше по сравнению с группой босутиниба (25,5% против 13,2%; P = 0,029). Эффект терапии в отношении БМО достиг 12,2%. Средняя продолжительность лечения асциминибом составила 43,4 недели в группе асциминиба и 29,2 недель в группе босутиниба.

Стойкий эффект терапии наблюдался во всех подгруппах пациентов, и показатели БМО оставались высокими у всех пациентов, лечившихся асциминибом, – вне зависимости от предыдущего лечения. Вероятность достижения БМО через 24 недели была выше у пациентов, лечившихся асциминибом, и начиналась с 12-й недели. Полного цитогенетического ответа также чаще достигали пациенты, принимавшие асциминиб (40,8% против 24,2%).

Побочные явления третьей степени и выше у пациентов, лечившихся асциминибом, отмечались реже (51% против 61%). Тромбоцитопения и нейтропения чаще наблюдались в группе асциминиба, побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта – в группе босутиниба. Закупорка артерии произошла у пяти пациентов, принимавших асциминиб, и у одного больного, лечившегося босутинибом. Большинству из этих пациентов ранее назначали иматиниб, нилотиниб и/или дазатиниб.

Мауро, соисследователь клинического испытания в третьей фазе, также лечил пациентов асциминибом в первой фазе исследования. «Как мне кажется, мы доказали, что асциминиб хорошо переносится пациентами. Наблюдались либо редкие случаи непереносимости, либо полное отсутствие таких случаев», – сообщил он. По наблюдению эксперта, побочные явления со стороны сердца, легких и сосудов также встречались чрезвычайно редко.

Для оценки отдельных побочных явлений, включая окклюзию сосудов, необходимо дольше наблюдать за участниками исследования ASCEMBL и продолжать наблюдение за пациентами из множества подгрупп клинического испытания в первой фазе (высокодозная терапия асциминибом при T315I-положительном статусе; комбинированная терапия иматиниб/нилотиниб/дазатиниб + асциминиб; и др.).

Результаты

Участники клинического испытания ранее лечились по меньшей мере двумя разными ИТК. «Эти пациенты активно лечились ранее, однако результаты все равно выглядят многообещающе. Несмотря на то, что пациенты с ХМЛ прекрасно справляются благодаря стандартной терапии, случаи, когда больным не помогают ИТК, остаются клинически сложными», – пояснила доктор Хоббс.

«Это первое клиническое испытание, в котором исследователи напрямую сравнили асциминиб с ИТК (в данном случае босутинибом), и препарат продемонстрировал свою безопасность. В контексте предварительных результатов можно говорить и о его высокой эффективности. Надеюсь, что эксперты проведут дополнительные исследования и что мы сможем внести новый препарат в арсенал средств против хронического миелолейкоза», – добавила она.

Примечания

1. Study of Efficacy of CML-CP Patients Treated With ABL001 Versus Bosutinib, Previously Treated With 2 or More TKIs
   https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03106779

2. Phase 3 ASCEMBL Study Meets Primary End Point In Patients with CML
   https://www.cancernetwork.com/view/phase-3-ascembl-study-meets-primary-end-point-in-patients-with-cml

Актуальные исследования:

• Израильские исследователи обнаружили генетическую мутацию, способную лечь в основу медикаментозной терапии аутизма
• Ученые планируют разработать методы лечения рака аппендикса у молодых пациентов на основе нового исследования
• Витамины С и Е связаны со снижением риска развития болезни Паркинсона
• Новый подход к лечению болезни Альцгеймера: в основу терапии ляжет информация о новой мутации, обнаруженной у пациентов с редкой формой деменции