И высокие, и низкие уровни глюкозы до инфекции связаны с повышенным риском тяжелого течения COVID-19: новые данные, полученные по результатам популяционного исследования

Израильские учёные изучили связь между уровнем сахара в крови и коронавирусным заболеванием. Результаты исследования оказались весьма тревожными: даже те люди, у которых не диагностирован диабет, подвержены высокому риску развития тяжелой формы COVID и даже смерти в случае заражения.

Введение

Известно, что пациенты с диабетом более подвержены инфекционным заболеваниям. Более того: инфекция у таких пациентов чаще вызывает осложнения. Статистика стабильно указывает на то, что, как и при прошлых вспышках коронавирусов, сахарный диабет предрасполагает к тяжелому течению COVID-19. По итогам нескольких масштабных когортных исследований обнаружилась явная связь между диагностированным диабетом, уровнем гликированного гемоглобина (HbA1C) и гипергликемией при госпитализации и смертностью в результате COVID-19. По результатам исследования, проведенного в Израиле, обнаружилось, что при высоком уровне HbA1C до инфекции пациенты чаще ложились в стационар. Неудивительно, что диабет стал важным фактором риска и в отношении госпитализации в отделение интенсивной терапии.

В прочих исследованиях описана связь между контролем уровня глюкозы в крови у пациентов, давно страдающих диабетом, и исходом коронавирусной инфекции COVID-19, причем особое внимание уделялось гипергликемии при госпитализации и HbA1C>7,5% у госпитализированных пациентов, в том числе при впервые диагностированном диабете. У пациентов без диабета связь между уровнем глюкозы в крови при госпитализации и исходом COVID-19 выражались в виде J-образной кривой, причем наилучшие результаты отмечались в группе с уровнем глюкозы в 85-94 мг/дл натощак. Поступило предложение о том, что врачам следует стремиться к снижению уровня глюкозы у пациентов с диабетом, госпитализированных в связи с COVID-19, до отметки ниже 180 мг/дл – то есть, до целевых показателей уровня глюкозы у других госпитализированных пациентов.

Несмотря на связь этих показателей, важно различать патологические уровни глюкозы, выявленные до коронавирусной инфекции COVID-19 и в ее острой фазе. Даже у пациентов, ранее не страдавших диабетом, в острой фазе инфекции может обнаружиться стрессовая гипергликемия. Таким пациентам потенциально угрожают острые осложнения заболевания и развитие диабета в будущем.

Эксперты предложили несколько патофизиологических механизмов, объясняющих более тяжелое течение COVID-19 у пациентов с диабетом или гипергликемией. Разумеется, любой анализ подобных связей должен учитывать другие искажающие факторы риска, часто встречающиеся у пациентов с диабетом, включая ожирение, более старший возраст и сопутствующие заболевания.

Цель данного исследования заключалась в поиске факторов риска, предрасполагающих к тяжелому течению COVID-19. Нас интересовали такие факторы риска, которые можно выявить до инфекции и модифицировать или снизить за счет информирования врачей и общей совокупности населения. Важно также, чтобы эти факторы риска можно было учитывать при стратификации рисков и приоритизации вакцинации. Насколько нам известно, к настоящему моменту популяционные исследования, посвященные связи между уровнями глюкозы до инфекции и вероятностью тяжелого течения COVID-19 у пациентов с диабетом и без диабета, не публиковались.

Ход исследования

Мы провели ретроспективное когортное исследование, основываясь на данных больничной кассы Меухедет. Больничная касса Меухедет – это третья крупнейшая государственная организация здравоохранения в Израиле. Она обслуживает свыше 1200000 человек по всей стране. В комплексной, интегрированной компьютерной базе данных Меухедет содержатся сведения, поступающие в режиме реального времени и описывающие все посещения врачей, медицинские диагнозы, результаты лабораторной диагностики, случаи госпитализации и распределение рецептурных и безрецептурных лекарственных препаратов. Мы извлекли данные электронных медицинских карт всех застрахованных пациентов в возрасте 18 лет и старше, сдавших ПЦР-тест на SARS-COV-2 в период с 1 марта 2020 года по 31 октября 2020 года. В соответствии с методическими рекомендациями Всемирной организации здравоохранения лабораторным подтверждением инфекции SARS-COV-2 считался положительный результат количественной ПЦР мазков со слизистой оболочки носа и глотки. В случае, если в указанный период пациент сдал несколько тестов, в исследовании использовалась информация о первом положительном результате. Если все результаты были отрицательными, использовались данные о первом анализе на SARS-COV-2. Мы также включили в работу результаты анализов на SARS-COV-2, полученные вне больничной кассы (например, в больницах).

Все больничные кассы в Израиле отражают три сектора израильского общества в зависимости от расположения клиники. К таким секторам относятся: арабский, ультраортодоксальный еврейский и общий еврейский. В указанных группах отмечается разная частота встречаемости COVID-19, поэтому мы включили эту переменную в исследование в качестве потенциального фактора риска. Дополнительно мы извлекли из электронных медицинских карт такие данные, как возраст, пол и индекс массы тела (ИМТ) пациентов. Чтобы избежать искажения в связи с воздействием на организм острой инфекции, мы включили в массив данных результаты последнего анализа на уровень глюкозы, проведенного в прошлом году по меньшей мере за 30 дней до исходного теста на SARS-COV-2, а также уровни гликированного гемоглобина (HbA1C). Дополнительно мы зафиксировали существенные медицинские диагнозы, поставленные в любое время до тестирования на SARS-COV-2 (включая гипертензию, диабет, гиперлипидемию, гипотиреоз). Диагноз «диабет» ставился по коду 250 МКБ-9 и его подразделениям.

В анализе учитывались следующие результаты: 1. число дней, проведенных в стационаре в течение двух месяцев после положительного теста на SARS-COV-2; 2. госпитализация в отделение интенсивной терапии; и 3. смерть. Тяжелой инфекцией считался любой случай смерти, поступления в отделение интенсивной терапии или госпитализации на десять и более дней после заражения SARS-COV-2. Больничная система в Израиле основывается на обязательном государственном медицинском страховании, поэтому длительность госпитализации и прием в реанимационное отделение можно рассматривать в качестве объективных мер тяжести заболевания; ни финансовые стимулы, ни проблемы страхового возмещения не оказывают на эти факторы существенного влияния.

Исследование получило одобрение от Комитета по этике больничной кассы Меухедет.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с помощью программного обеспечения R. В дополнение к стандартным модулям R использовались модули «ggplot2», «dplyr», «Matching» и «tidy». Категориальные переменные мы суммировали в виде соотношений чисел и процентов. Непрерывные переменные суммировались в виде средних величин и стандартных отклонений (SD).

Мы произвели одномерный анализ с использованием критерия хи-квадрат для сравнения категориальных переменных и t-критерия Стьюдента для сравнения средних величин непрерывных переменных. Для оценки влияния предшествующих результатов анализа уровня глюкозы на степень тяжести COVID-19 мы произвели логистическую регрессию с контролем характеристик, признанных потенциальными искажающими факторами в литературе. При отсутствии данных по одному или нескольким искажающим факторам пациенты исключались из регрессии.

Переменные с p-значением менее 0,2 по результатам одномерного анализа считались потенциальными искажающими факторами (и соответственно включались в процесс подбора ковариат в рамках многомерного анализа). К ним относились возраст, пол, ИМТ, ранее диагностированная ишемическая болезнь сердца (ИБС), гипертензия и диабет, а также сектор, к которому принадлежит клиника (арабский, ультраортодоксальный еврейский, общий еврейский).

Учитывая клиническую вероятность того, что диабет модифицирует связь между прошлыми результатами анализа на уровень глюкозы и тяжелой инфекцией, мы протестировали значимость взаимодействия между этими факторами в рамках вышеуказанной логистической регрессии. P-значение менее 0,05 считалось статистически значимым во всех анализах. В дополнение к p-значениям мы предоставили размеры эффектов. Для непрерывных переменных они представляли собой разницу в средних величинах, поделенную на стандартное отклонение при присвоении единице всех результатов измерений (за счет чего можно определить, сколько стандартных отклонений разделяет средние величины). Для категориальных (да/нет) переменных это разница в пропорциях, поделенная на , где p – это пропорция в комбинированном образце. Для логистических регрессий даются отношения шансов (OR) и соответствующие доверительные интервалы (CI) при доверительной вероятности 0,95.

Мы произвели анализ методом случай-контроль 1:1 с тем, чтобы оценить различия в предшествующих результатах тестов на уровень глюкозы в случаях тяжелой COVID-19 и в группе контроля (у пациентов с нетяжелыми формами COVID-19) с соотнесением по возрасту, полу, лишнему весу (ИМТ > 25) и ишемической болезни сердца. Использовался алгоритм «greedy-match». Мы произвели на этих парных показателях тест МакНемара и парный тест Вилкоксона, а также логистическую регрессию.

Результаты

В период между 01.03.2020 и 30.10.2020 322 808 пациентов, зарегистрированных в больничной кассе Меухедет, сделали по меньшей мере один ПЦР-тест на SARS-COV-2 в режиме реального времени. Из этих пациентов 214 470 (66,4%) были взрослыми в возрасте 18 лет и старше. Из взрослых пациентов 37 121 (16,75) человек получил положительный результат теста. Из взрослых пациентов, получивших положительный результат теста на SARS-COV-2, 707 (1,9%) тяжело заболели. Из них 244 умерли, 188 поступили в отделение интенсивной терапии и 538 были госпитализированы на 10 дней и более (не взаимоисключающие показатели). Большинство пациентов с тяжелой инфекцией были пожилыми людьми (68,18 [17,9] против 36,66 лет [15,6]), страдали ожирением (ИМТ > 30 кг/м2: 42,8% против 24,6%), диагностированным диабетом (36,5% против 6,2%), ИБС (18,1% против 2,1%) и гипертензией (28,9% против 4,0%). Прочие характеристики представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Характеристики пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19 в сравнении с пациентами с инфекцией легкой и средней степени тяжести

Из взрослых пациентов, получивших положительный результат теста на SARS-COV-2, 15 563 (42,0%) недавно сдали анализ на уровень глюкозы натощак и 7 264 (19,6%) сдали анализ на HbA1C, зафиксированный в больничной кассе до ПЦР-теста. В целом, у пациентов с тяжелой инфекцией отмечались гораздо более высокие уровни глюкозы и HbA1C (анализ на уровень глюкозы в крови натощак: 114,57 мг/дл против 94,87 мг/дл, p < 0,001, HbA1C: 6,56% против 5,85%, p < 0,001). По итогам одномерной логистической регрессии, проведенной на 15 563 пациентах с положительным анализом на уровень глюкозы, мы обнаружили, что возраст, пол, ИМТ, сектор, ранее диагностированная ИБС, гипертензия и диабет служат потенциальными искажающими факторами (напр., p < 0,2), и включили их в многомерный анализ в виде ковариат.

Из 15 563 взрослых с положительной величиной уровня глюкозы 12 481 человек имел высокий ИМТ. В рамках многомерной логистической регрессии, проведенной на этих пациентах, обнаружились существенные связи между риском тяжелого течения COVID-19 и:

• Пожилым возрастом (OR = 1,1 при увеличении на 1 год, доверительный интервал при вероятности 0,95: 1,09–1,11, p < 0,001);
• Принадлежностью к мужскому полу (OR = 1,34, доверительный интервал при вероятности 0,95: 1,06–1,68, p = 0,012);
• ИМТ (OR = 1,02 при увеличении на 1 кг/м2, доверительный интервал при вероятности 0,95: 1,00–1,04, p = 0,025).

Ишемическая болезнь сердца обладала пограничной значимостью (OR = 1,33, доверительный интервал 0,99–1,78, p = 0,058). Эффект взаимодействия между диабетом и результатами анализа уровня глюкозы оказался чрезвычайно существенным (p = 0,0004), поэтому мы произвели отдельный анализ и сравнили пациентов с диагностированным диабетом и пациентов, не страдающих этим заболеванием.

Связь между уровнями глюкозы и тяжелым течением COVID-19 у пациентов, не страдающих диабетом

По результатам субанализа пациентов без задокументированного диагноза «диабет» (n = 10 763) обнаружилось, что у пациентов с тяжелой инфекцией наблюдались гораздо более высокие уровни глюкозы (96,36 против 89,02, p<0,001). В многомерной логистической регрессии с учетом возраста, пола, сектора, ИМТ, наличия ИБС и гипертензии уровни глюкозы выше 105 мг/дл ассоциировались с более высоким риском тяжелого течения болезни в сравнении с уровнем глюкозы ≤ 105 мг/дл. Этот риск увеличивался по мере повышения уровней глюкозы в крови натощак (FBG); в частности, гораздо более высокий риск наблюдался при: FBG 106–125 мг/дл (OR 1,55, доверительный интервал при вероятности 0,95: 1,04–2,26, p = 0,027), FBG 126–140 мг/дл (OR 2.1, доверительный интервал при вероятности 0,95: 0,86–4,55, p = 0,07) и FBG>140 мг/дл (OR 2,6, доверительный интервал при вероятности 0,95: 1,05–5,91, p = 0,029). Полный результат регрессионной модели представлен в Таблице 2.

Таблица 2. Результаты регрессии по тяжелому течению COVID-19 у пациентов, не страдающих диабетом (n = 10 763)

Связь между глюкозой и тяжелым течением COVID-19 у диабетиков

Среди пациентов с диагностированным диабетом (n = 1718) наименьшее число случаев тяжелой инфекции наблюдалось в группе с предынфекционным уровнем глюкозы 106-125 мг/дл. Риск тяжелой инфекции увеличивался по мере повышения уровней глюкозы начиная со 126 мг/дл, в то время как пациентам с FBG ≤ 105 мг/дл угрожал еще более высокий риск. Эти данные обладали статистической значимостью в многомерной логистической регрессии с учетом возраста, пола, сектора, ИМТ, гипертензии и ИБС.

В сравнении с (референтной) группой с FBG 106-126 мг/дл в группе FBG ≤ 105 мг/дл наблюдался повышенный риск (OR 2,034, доверительный интервал при вероятности 0,95: 1,215–3,474, p = 0,008), в группе FBG 127–140 мг/дл также наблюдался повышенный риск (OR 2,567, доверительный интервал при вероятности 0,95: 1,339–4,882, p = 0,004), а в группе FBG > 140 отмечался самый высокий риск (OR 3,321, доверительный интервал при вероятности 0,95: 2,033–5,577, p < 0,0001). В Таблице 3 представлен полный результат регрессионной модели.

Таблица 3. Результаты регрессии по тяжелому течению COVID-19 у диабетиков (n = 1718)

Для подтверждения этих результатов мы произвели анализ методом «случай-контроль», используя парные выборки из пациентов с диагностированным диабетом и уровнем глюкозы в крови менее 140 мг/дл. Пациентов с тяжелой инфекцией (случаи, n = 97) мы соотнесли 1:1 с пациентами с инфекцией легкой или средней степени тяжести (контроль, n = 97) с учетом возраста, пола, ожирения (ИМТ > 30 кг/м2) и наличия ИБС. Доля пациентов с FBG < 100 мг/дл оказалась значительно выше в группе тяжелой инфекции по сравнению с группой инфекции легкой или средней степени тяжести (45,4% против 29,9%, p = 0,038 по МакНемару). Одномерная логистическая регрессия дала схожие результаты (p = 0,027, OR 1,95, доверительный интервал при вероятности 0,95: 1,08–3,54). Пределы средних величин парных переменных представлены в Таблице 4.

Таблица 4. Характеристики пациентов, страдающих диабетом, по результатам парного анализа случай-контроль с учетом степени тяжести COVID-19

Выводы

Во многих из прошлых докладов факторы риска, предрасполагающие к тяжелому течению COVID-19, извлекались из электронных медицинских карт в больницах. Несмотря на то, что такие доклады бесспорно содержат важную информацию, их необходимо интерпретировать с осторожностью, так как больничная обстановка по умолчанию искажает отбор. В других докладах использовались общие показатели без коррекции по дополнительным факторам риска и сопутствующим заболеваниям. Наши данные извлечены из национальной базы данных государственной больничной кассы; они отражают весь спектр израильского населения, сдавшего тест на SARS-COV-2 за сравнительно длительный период, и включают демографические особенности и дополнительные факторы риска. Что касается социально-демографических характеристик, мы обнаружили сравнительно низкий риск тяжелого течения инфекции в ультраортодоксальном секторе, хотя данный показатель определялся только продолжительностью стационарного лечения. Соответственно, мы полагаем, что такая статистика обусловлена существованием уникальных программ домашнего лечения в этом секторе. Подобные программы позволяют сократить срок госпитализации.

Что касается прочих факторов риска, наши результаты соответствуют прошлым докладам о факторах, предрасполагающих к тяжелому течению COVID-19, причем наиболее прочная связь по-прежнему обнаруживается между тяжелой инфекцией и такими факторами, как возраст, ожирение и диабет. Тем не менее, мы расширяем эти показатели до предынфекционных уровней глюкозы в крови – и не только при госпитализации. Примечательно, что мы не обнаружили связи между тяжелой инфекцией COVID-19 и курением или гипертензией при контроле известных факторов риска. Скорректированное ОР при тяжелой инфекции COVID-19 у пациентов с диабетом в сравнении с теми, кто не страдал диабетом, не противоречит ОР у пациентов с диабетом при других тяжелых инфекциях. Очевидно, трудно отличить эффект гипергликемии на риск развития тяжелых инфекций в целом от эффекта, связанного непосредственно с COVID-19.

Основной результат данного исследования заключается в том, что мы обнаружили существенное влияние предшествующих уровней FBG на степень тяжести COVID-19 как у пациентов, страдающих диабетом, так и у больных, не имеющих такого диагноза. У пациентов без диагностированного диабета прошлые результаты анализа на уровень глюкозы в диапазоне предиабета (FBG 100–125, HbA1c 5,7–6,4) ассоциировались с повышенным риском тяжелого течения болезни в сравнении с диапазоном нормогликемии (FBG<100). Вместе с тем это повышение имело статистическую значимость только при FBG>105 мг/дл. Пациенты без диагноза «диабет» с предшествующими FBG>125 или HbA1C>6,4 еще чаще заболевали тяжелой формой COVID-19, а у пациентов с FBG выше 140 мг/дл отмечался самый высокий риск – даже при отсутствии диагноза «диабет».

Для постановки такого диагноза Американская ассоциация диабета и местные израильские методические рекомендации предписывают получение двух патологических результатов анализа на уровень глюкозы, поэтому эти пациенты могут страдать недиагностированным диабетом. Факт того, что риск тяжелого течения COVID-19 для таких пациентов схож с риском для пациентов с выраженным диабетом, не вызывает удивления, но при этом имеет значение для клинической практики. И на уровне индивидуального медобслуживания пациентов, и на уровне общественного здравоохранения необходимо выявлять таких пациентов и включать их в группу риска вместе с теми, кто страдает выраженным диабетом. В целях подтверждения полученных результатов мы произвели такой же анализ, но при этом включили пациентов с FBG>125 в одну группу с диабетиками. В обеих группах мы получили результаты, схожие в отношении как статистической значимости, так и размера эффекта.

Среди пациентов с диагностированным диабетом повышенный риск тяжелого течения COVID-19 отмечался при FBG>125 мг/дл. Дальнейшее увеличение риска наблюдалось при FBG выше 140 мг/дл. Примечательно, впрочем, что повышенный риск тяжелого течения COVID-19 также отмечался у пациентов с диабетом при предшествующих низких уровнях глюкозы (<100 мг/дл) или HbA1C (<5,7%). Эта связь оставалась существенной после коррекции по возрасту, ИМТ, полу, гипертензии и сектору, а также в рамках отдельного парного анализа случай-контроль. Эти данные соответствуют результатам нескольких других обширных исследований, обнаруживших J-образную кривую между предшествующим контролем уровня глюкозы в крови и риском тяжелых инфекционных заболеваний, а также общей смертности.

Одно из возможных объяснений состоит в том, что эта группа вмещает больше пациентов, лечившихся инсулином, а инсулинотерапия может привести к снижению уровней глюкозы и HbA1C в крови. Так как инсулинотерапию обычно назначают только при тяжелом диабете 1 или 2 типа, по данному фактору можно судить о повышенной степени тяжести диабета. К сожалению, мы не смогли проверить эту гипотезу ввиду отсутствия данных о препаратах, принимаемых пациентами, и конкретных типах диабета.

Тем не менее, другие исследователи обнаружили существенное различие между диабетом 1 типа и диабетом 2 типа в отношении риска тяжелого течения COVID-19. Альтернативное дополнительное объяснение состоит в том, что эти пациенты получают агрессивную, «избыточную» терапию против диабета. В литературе уже доказано, что рецидивирующая гипергликемия, связанная со «строгим контролем» уровня глюкозы в крови, является существенным фактором риска в отношении заболеваемости и смертности среди пациентов с диабетом. Чтобы лучше изучить этот инновационный вывод, необходимо провести дополнительные специализированные исследования. Впрочем, мы полагаем, что даже сделанные нами выводы уже могут иметь практические последствия. Несмотря на то, что гликемический профиль таких пациентов на первый взгляд кажется нормальным, нельзя игнорировать тот факт, что данной группе потенциально угрожают тяжелые формы COVID-19.

В связи с обсервационным характером исследования нам не удалось произвести непосредственную оценку причинных связей. И несмотря на многократную корректировку и попарное тестирование, все скрытые потенциальные искажающие факторы учесть невозможно. Кроме того, формат нашего исследования и проблемы доступа к данным не позволили протестировать различные гипотезы, касающиеся причинной связи между гипергликемией и тяжелым течением COVID-19. Мы решили включить в исследование общую смертность вместо смертности в результате COVID-19 при определении тяжелого течения COVID-19, так как мы считаем, что это важный клинический результат, позволяющий оценить риски COVID-19 как для групп, так и для отдельных пациентов.

В число дополнительных ограничений представленного исследования входят отсутствие дифференциации между типами диабета и длительность заболевания. Использование результатов единственного анализа на уровень глюкозы натощак не позволяет полностью охватить индивидуальный паттерн изменения уровней глюкозы в крови. Тем не менее, мы обнаружили, что схожий паттерн с использованием HbA1C подтверждает наши наблюдения. Главное преимущество исследования основывается на больших цифрах и популяционном формате, подтверждающем обобщаемость результатов.

В целом, мы обнаружили, что и диагностированный диабет, и повышенный уровень глюкозы в крови натощак являются существенными факторами риска, предрасполагающими к тяжелому течению COVID-19. Особое внимание необходимо уделять пациентам без официально подтвержденного диабета, но с повышенным уровнем глюкозы или HbA1C, а также пациентам с диабетом и низкими уровнями FBG или HbA1C: этим больным потенциально угрожает тяжелая инфекция COVID-19.

Другие актуальные исследования:

• Связь между вакцинацией против COVID-19 и параличом лицевого нерва: исследование «случай-контроль»
• Воздействие самоизоляции, введённой в связи с пандемией COVID-19, на детей с респираторными заболеваниями в режиме реального времени
• Влияет ли вакцина на базе SARS-CoV-2 на базе мРНК на результаты пациентов во время цикла ЭКО и переноса эмбрионов?
• Новые данные о воздействии вируса SARS-CoV-2 на почки от израильских исследователей