Израильские исследователи обнаружили генетический маркер устойчивой к лекарствам множественной миеломы – путь к разработке индивидуальных методов лечения

Важные результаты дало сотрудничество врачей медицинского центра Ихилов, учёных из Института Вейцмана, а также других больниц: открыт генетический маркер множественной миеломы, которая плохо поддаётся медикаментозной терапии (является лекарственно устойчивой). Открытие может привести к разработке индивидуальных методов лечения пациентов, которые не реагируют на стандартную терапию, а также к созданию новых методик лечения других видов рака.

Авторы исследования: Яэль Коэн, Мор Зада, Шуанг-Инь Ван (Тель-Авивский университет, Израиль), Хамутал Борнштейн, Эяль Давид, Ади Моше, Бауго Ли, Шир Шломи (научный институт Вейцмана, Израиль), Эфрат Лотбек, Ирит Авиви (медицинский центр Ихилов, Израиль), Моше Гат (клиника Хадасса, Израиль), Ноа Лави (медицинский центр Рамбам, Израиль), Хези Гензель (больница Шаарей-Цедек, Израиль), Юлиана Ваксман, Орен Песбулски (клиника Бейлинсон, Израиль), Евгений Чубер (медицинский центр Valley, Израиль), Ури Рубио (медицинский центр Сорока, Израиль), Муна Блан (больница Кармель, Израиль), Тамар Тадмор (медицинский центр Бней-Цион, Израиль), Анатолий Немец (больница Барзилай, Израиль), Оснат Ярховский-Дольберг (больница Меир, Израиль), Ольга Шевец (медицинский центр Каплан, Израиль), Мейрав Лейба (больница Ассута-Ашдод, Израиль), Офер Спилберг (Ассута, Израиль), Наджиб Дали (медицинский центр Зив, Израиль).

Вступление

Множественная миелома^{[1, 2, 3, 4, 5]} – это рак плазматических клеток костного мозга, который является основным массивом выработки антител в организме. Новое поколение лекарств от множественной миеломы продлевает жизнь пациентам с этим видом рака, но у большинства из них рано или поздно развивается резистентность к лечению, а некоторые пациенты вообще не реагируют на лечение.

Несмотря на обширные исследования^{[6, 7, 8, 9]}, неоднородность заболевания у пациентов, плохо реагирующих на лечение, плохо изучена. В настоящем исследовании проводилось проспективное многоцентровое клиническое исследование группы пациентов с множественной миеломой, которые не отвечали на первичное лечение или у которых заболевание рецидивировало вскоре после лечения. Участниками исследования стали пациенты клиники Ихилов и 14 других больниц по всей стране.

Цель исследования – проверить, может ли комбинация четырех препаратов подавить у таких пациентов устойчивость к терапии. Реакция на лечение первой линии не является хорошей, поэтому необходимо найти новые терапевтические подходы.

Ход исследования

Участниками исследования были определены пациенты с впервые поставленным диагнозом множественная миелома (41 человек), которые либо не ответили на лечение, либо болезнь у них рецидивировала после лечения бортезомибом. В процессе лечения в больницах они получали терапию в виде комбинации даратумумаба, карфилзомиба, леналидомида и дексаметазона.

Первичной клинической конечной точкой исследования были безопасность и переносимость. Вторичные конечные точки – общая скорость ответа, выживаемость без прогрессирования заболевания и общая выживаемость. Лечение было безопасным и хорошо переносимым; были получены глубокие и устойчивые ответы на терапию.

Пока врачи наблюдали за пациентами в больницах, исследователи института Веймана проверяли образцы костного мозга, взятые у пациентов, с использованием инновационной технологии, которая позволяет секвенировать генетический материал – молекулы РНК — на уровне отдельных клеток. На данный момент больницы тестируют все клетки в одном образце, включая здоровые плазматические клетки, другие клетки иммунной системы и различные версии раковых клеток. Используемая в исследовании технология позволяет различать разные типы злокачественных клеток у одного и того же пациента и характеризовать их более детально. Различные типы клеток могут реагировать на лечение по-разному. Чтобы понять, почему конкретное лечение не работает или почему некоторые раковые клетки развивают устойчивость к лечению, требуется полная генетическая картина рака на уровне отдельных клеток.

Ученые создали подробные генетические профили десятков тысяч клеток костного мозга – от каждого из 41 пациента в клиническом испытании – до, во время и после лечения. Затем сравнили результаты с генетическими профилями клеток костного мозга, взятыми у здоровых людей, с данными пациентов с миеломой, отвечающих на лечение. Ученые проанализировали огромное количество геномной информации, полученной с помощью алгоритмов искусственного интеллекта и других передовых вычислительных инструментов, что позволило идентифицировать некоторые уникальные генетические пути у пациентов с устойчивой миеломой.

Результаты

Среди всех обнаруженных путей было выделено 30 генов, которые составляли своего рода «генетический маркер» устойчивости. Оказалось, что эти гены принадлежат к генетическим путям, участвующим в сворачивании и распаде белков, а также в реакции клетки на напряжение. Генетический маркер, обнаруженный учеными, позволяет злокачественным плазматическим клеткам более эффективно сворачивать свои белки – это умный трюк, который предотвращает накопление белков в клетке и, таким образом, снижает эффективность лекарств.

Затем исследователи изучили большую группу пациентов с миеломой, которые не участвовали в клинических испытаниях. Примерно у 5% пациентов, которым был поставлен диагноз, но которые еще не прошли лечение, был обнаружен генетический маркер, выявленный в ходе исследования. Среди пациентов, которые уже лечились различными лекарствами, этот показатель был значительно выше. Эти данные согласуются с тем фактом, что почти у всех пациентов с миеломой в конечном итоге развивается устойчивость к лекарственному лечению.

Ученые искали способ преодолеть устойчивость к лечению. Они обнаружили, что «подрывной» путь сворачивания белка можно заблокировать, подавив молчание одного из его основных генов – PPIA . Когда этот ген подавили, то увидели, что раковые клетки стали намного более чувствительными к ингибиторам протеасом. (Ингибиторы протеасом – это препараты, которые блокируют протеасомы – клеточный механизм, расщепляющий белки, которые плохо сворачиваются. Препараты создают сгусток белков, закупоривающий раковую клетку, и приводят к ее гибели).

Затем ученые подвергли клетки множественной миеломы, взятые у пациентов, устойчивых к терапии, воздействию лекарственного препарата циклоспорин А, который нейтрализует активность PPIA . Это лечение в сочетании с ингибиторами протеасом убивало раковые клетки намного эффективнее, чем без циклоспорина А. Будущее клиническое испытание изучит, действительно ли циклоспорин А помогает лечить пациентов с множественной миеломой, которые не реагируют на существующие препараты и несут генетический маркер, обнаруженный в исследовании.

Это исследование может служить дорожной картой для интеграции покрытия РНК на уровне отдельных клеток в клинических испытаниях – с целью помочь врачам подбирать лекарства индивидуально и оптимально для пациентов, одновременно определяя новые молекулярные цели для более эффективной разработки препаратов.

Примечания

1. Treatment of multiple myeloma: a comprehensive review
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19717377/

2. Multiple myeloma
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21410373/

3. The impact of response kinetics for multiple myeloma in the era of novel agents
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31594763/

4. Current and new therapeutic strategies for relapsed and refractory multiple myeloma: an update. Drugs
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29188449/

5. Multiple myeloma: 2020 update on diagnosis, risk‐stratification and management
   https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ajh.25791

6. Outcomes of primary refractory multiple myeloma and the impact of novel therapies
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26214732/

7. Primary failure of bortezomib in newly diagnosed multiple myeloma—understanding the magnitude, predictors, and significance
   https://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/10428194.2015.1121258

8. Early relapse after autologous transplant for myeloma is associated with poor survival regardless of cytogenetic risk
   https://haematologica.org/article/view/9866

9. Early relapse after autologous hematopoietic cell transplantation remains a poor prognostic factor in multiple myeloma but outcomes have improved over time
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29263438/

Другие актуальные исследования:

• Симптомы коронавируса сохраняются даже через полгода после выздоровления – израильское исследование
• Исследование израильских учёных: качество фильтра сигарет влияет на верд от курения
• 4 сезона гормональной активности: израильские учёные выяснили, как время года влияет на уровни гормонов
• Израильские исследователи обнаружили генетическую мутацию, способную лечь в основу медикаментозной терапии аутизма
• Ученые планируют разработать методы лечения рака аппендикса у молодых пациентов на основе нового исследования