Новое исследование: раковые клетки могут развивать лекарственную устойчивость за счёт использования вредных белков в гаметах

Раковые клетки могут развивать лекарственную устойчивость.

Исследование, одним из авторов которого является учёный Тель-Авивского университета, показало, что раковые клетки способны развивать устойчивость к лекарствам, используя вредные белки, которые присутствуют в гаметах.

Авторы исследования: Хайтон Хоу (Университет Колорадо, США), Ефтихия Кириаку (Федеральная политехническая школа Лозанны (EPFL), Швейцария), Рахул Тадани (Центр исследований рака, США), Майкл Клутштейн (Еврейский университет, Израиль), Джозеф Х. Чепмен, Джулия Промизел Купер (Центр исследований рака, США).

Введение

Когда яйцеклетки делятся, могут возникать ошибки в распределении хромосом. Эти ошибки могут привести к выкидышам и генетическим синдромам, таким, как синдром Дауна. Такие ошибки умножаются с возрастом матери и во многом являются причиной снижения рождаемости с возрастом. Учёными было обнаружено, что половые клетки особенно подвержены этим ошибкам.

Исследования показали, что на хромосомах есть участки, называемые «центромерами», которые отвечают за равное распределение хромосом между дочерними клетками. Эти области связываются с волокнами, которые притягивают хромосомы и разделяют две копии каждой хромосомы, каждая из которых отправляется в другую дочернюю клетку. Учёные обнаружили, что центромеры половых клеток очень хрупкие и чувствительные.

Но гаметы развили множество специальных механизмов для защиты этих центромер. Эти механизмы включают группировку всех центромер в гамете в одном месте в структуру, называемую «букетом». Эта структура, включающая центромеры, а также регион другого типа, расположенный на конце хромосомы, называемый «теломерами», была построена только в гаметах для защиты центромер и выполнения многих других функций.

Исследователи давно пытаются понять, почему, несмотря на наличие защитных механизмов в гаметах, в них разрушаются чувствительные центромеры, что приводит к снижению фертильности и увеличению генетических синдромов, многие из которых носят тяжелый характер. Другими словами, что в гаметах вредит центромерам и разрушает их?

Ход исследования

Чтобы понять суть вредного процесса, исследователи использовали половые клетки, в которых отсутствует структура букета, и поэтому у них нет защиты центромер. В этой ситуации белки Spo11 и Rec8 связывают центромеру и нарушают ее нормальные функции, разрушая ее нормальную белковую структуру. В результате хромосомы гамет теряют способность равномерно делить хромосомы между дочерними клетками, что приводит к полному бесплодию.

Исследователи также изучили, что происходит, когда вредные белки удаляются из гамет, и обнаружили, что в этой ситуации распределение хромосом возвращается к норме и фертильность возобновляется.

Таким образом, исследователи приходят к выводу, что вредные белки экспрессируются в нормальных гаметах, но их активность ограничена и хорошо контролируется, и поэтому гаметы могут почти полностью правильно делиться. Однако бывают ситуации, когда клетки фактически способствуют повреждению центромеры и неравномерному распределению хромосом. Например, раковые клетки – это клетки, которые постоянно делятся и, не контролируя точность деления, предпочитают состояние неравномерного распределения хромосом. Это отсутствие контроля приводит к неравенству с точки зрения генетической нагрузки между дочерними клетками в процессе, называемом «геномной нестабильностью». Эта нестабильность приносит пользу раковым клеткам, заставляя их быстро меняться и развивать лекарственную устойчивость.

Оказывается, во многих опухолях раковые клетки экспрессируют вредные белки, которые обычно экспрессируются только в половых клетках. Чтобы продемонстрировать активность вредных белков в раковых клетках, исследователи экспрессировали белки Spo11 и Rec8 в раковых клетках и показали, что они действуют вредным образом и разрушают центромеру. Это повреждение стало возможным благодаря тому факту, что раковые клетки не имеют защитных механизмов центромер, присутствующих только в гаметах.

Выводы

Мейотические процессы потенциально опасны для стабильности генома и могут иметь катастрофические последствия при активации в пролиферативных клетках. В исследовании показано, что два ключевых определяющих мейоз белка, топоизомераза Spo11 (которая образует двухцепочечные разрывы) и мейотический когезин Rec8, могут демонтировать центромеры. Этот демонтаж обычно наблюдается только в мутантных клетках, у которых отсутствует букет теломер, который обеспечивает ядерный микродомен, способствующий повторной сборке центромер.

Однако избыточная экспрессия Spo11 или Rec8 ведет к уровням демонтажа центромеры, которому не может противостоять букет. Специфические факторы ремоделирования нуклеосом обеспечивают демонтаж центромеры с помощью Spo11 и Rec8. Эктопическая экспрессия любого из белков в пролиферирующих клетках приводит к потере митотических кинетохор как в делящихся дрожжах, так и в клетках человека.

Следовательно, в то время как центромерный хроматин был охарактеризован как чрезвычайно стабильный, Spo11 и Rec8 бросают вызов этой стабильности и могут поставить под угрозу кинетохоры при раке, которые экспрессируют мейотические белки.

Это открытие приводит к выводу, что для того, чтобы уменьшить повреждение центромер в раковых клетках, надо предотвратить активность Spo11 и Rec8 в этих клетках. Дальнейшие исследования могут привести к разработке лекарств против этих белков и к предотвращению геномной нестабильности раковых клеток. Также можно будет использовать такие лекарства для оптимизации деления гамет и повышения фертильности у людей относительно старшего возраста.

Другие актуальные исследования:

Дата публикации: 24.04.2021