Симптомы коронавируса сохраняются даже через полгода после выздоровления – израильское исследование

Израильское исследование показало: около половины излечившихся от коронавируса пациентов жалуютсяпо крайней мере на один из симптомов болезни даже через шесть месяцев после выздоровления. К наиболее частым симптомам относятся усталость, утомляемость, затруднёное дыхание, изменения вкуса и запаха. Результаты исследования были опубликованы на этой неделе в рецензируемом журнале Clinical Microbiology and Infection. Группу учёных возглавила профессор Маша Нив из Института биохимии, пищевых продуктов и питания Еврейского университета.

Авторы исследования: Маша Нив (Еврейский университет, Израиль), Адар Кляйн (Еврейский университет, Израиль), Ким Ассео (Еврейский университет, Израиль), Ноам Карни (университетская клиника Хадасса, Израиль), Мордехай Мушкат (университетская клиника Хадасса, Израиль), Сара Исраэль (университетская клиника Хадасса, Израиль), Юваль Бенджамини (Еврейский университет, Израиль).

Вступление

Коронаврус стал всемирной пандемией, с более чем 80 миллионами случаев заражения и более чем миллионом смертей (ВОЗ, 30 декабря, 2020 г.). Симптомы COVID-19 их тяжесть и продолжительность сильно различаются^{[1, 2, 3, 4]}. Вирус изначально нацелен на дыхательную систему человека, причем наиболее распространенными симптомами являются:

• Лихорадка;
• Кашель;
• Одышка;
• Усталость;
• Мышечные боли;
• Головная боль;
• Потеря обоняния или вкуса;
• Боль в горле;
• Заложенность носа;
• Тошнота / рвота и диарея.

К другим часто встречающимся симптомам относятся выделение мокроты, кровохарканье и отсутствие аппетита^{[5, 6]}.

Длительная форма заболевания возникает как явление, при котором у пациентов наблюдаются непроходящие симптомы^{[7, 8]}. Это могут быть продолжительные симптомы COVID-19 или посткоронавирусный синдром, при котором предположительно возникает дисфункция вегетативной нервной системы. Хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить причину такого явления. Более того – порядок появления, тяжести, продолжительности симптомов изучен лишь частично^{[9, 10]} и является предметом настоящего исследования.

Исследование направлено на изучение продолжительных симптомов у пациентов, которые перенесли COVID-19 в легкой форме, в течение шести месяцев и, возможно, на помощь в лечении заболевания.

Ход исследования

Участниками исследования стали жители Израиля в возрасте старше 18 лет с положительными результатами ПЦР-тестов на COVID-19. Критерии исключения: пациенты с бессимптомной формой заболевания и пациенты с тяжелой инфекцией COVID-19, которые получали респираторную поддержку или были госпитализированы в отделение интенсивной терапии. Во время набора (март 2020 г. — апрель 2020 г.) критерием для проведения теста ПЦР в Израиле у пациентов с легкой формой COVID-19 было появление таких симптомов как:

• Лихорадка;
• Кашель или затрудненное дыхание;
• Эпидемиологические соображения.

Пациентов набирали для проведения интервью через социальные сети (Twitter и Facebook), а также для устных опросов. Участники не подвергались скринингу или проверке на предмет изменения запаха и вкуса.

Была разработана специальная анкета, состоящая из пяти частей:

1. Общая информация (например, возраст, пол);
2. История болезни (заболевания, регулярный приём лекарств при хронических заболеваниях);
3. Текущее заболевание (23 физических признака и симптома, результаты и даты анализа мазков с помощью ПЦР, субъективное восприятие выздоровления);
4. Обоняние
5. Вкус.

Участникам было предложено ответить «да» или «нет» относительно их способности ощущать разные вкусовые ощущения и оценить свое обоняние / вкус до, во время и после болезни по шкале Лайкерта от 1 -10 (1 соответствует отсутствию обоняния / вкуса и 10 — отличному обонянию / вкусу). Шкала Лайкерта широко используется в хемосенсорных исследованиях, она обеспечивает количественную и простую в использовании интуитивно понятную шкалу и использовалась для оценки нарушений запаха и вкуса, связанных с COVID-19.

В анализ были включены только симптомы, перечисленные Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC) по состоянию на декабрь 2020 года (изменение вкуса, запаха, лихорадка, сухой кашель, продуктивный кашель, мышечные боли, головная боль, насморк, боль в горле, диарея, затрудненное дыхание, рвота / тошнота и утомляемость), или симптомы, которые преобладали (больше 50%) в выборке.

Заболевание определялось как первое появление любого из перечисленных выше симптомов COVID-19. Непроходящие симптомы относятся к тем, которые не исчезли на контрольных опросах через шесть месяцев. Порядок появления рассчитывался на основе дат появления, о которых сообщали участники для каждого симптома. Продолжительность рассчитывалась по датам появления и исчезновения каждого симптома. Если пациенты сообщали о непроходящих симптомах или не могли сообщить точную дату их исчезновения в период между шестинедельным и шестимесячным наблюдением, продолжительность симптома подвергалась цензуре на уровне 60 дней, поскольку это самая большая расчетная продолжительность. Это привело к цензуре  продолжительности симптомов в 8% на 60-е сутки. В анализ были включены все пациенты, независимо от периодов их наблюдения.

Максимальную выраженность изменения обоняния и вкуса рассчитывали как разницу между оценкой соответствующего уровня восприятия до болезни и ее оценкой во время болезни, оцениваемой по шкале от 1 до 10.

Телефонные интервью были проведены со 103 пациентами с COVID-19 в Израиле. Если у пациентов не прошли симптомы заболевания, либо они не получили два последовательных отрицательных результата ПЦР-тестов во время первого опроса (поскольку это было критерием выздоровления согласно данным Министерства здравоохранения Израиля в то время), через три недели после первого собеседования с ними связались еще раз. Если они не полностью выздоровели при первом наблюдении, с ними снова связывались через три недели после второго интервью для третьего интервью. Со всеми пациентами снова связались примерно через шесть месяцев после их первого интервью. Данные четырех интервью были проанализированы на предмет характеристик симптомов: начало, продолжительность, серьезность и разрешение.

Результаты

Долгосрочные эффекты COVID-19 в легкой форме проявились почти у половины участников, сообщивших как минимум об одном непроходящем симптоме через шесть месяцев.

Симптомы обычно появлялись одновременно: первый и второй появившиеся признаки болезни сопровождались дополнительными симптомами у 69% (71/103) и 46% (47/103) пациентов соответственно. Головная боль, лихорадка, сухой кашель и мышечные боли были первыми у более чем трети пациентов, в среднем появляясь примерно на второй день после начала заболевания. Утомляемость, хотя и не является типичным первым симптомом среди пациентов, впервые появилась у большинства пациентов, сообщивших о ней.

Каждый из 14 проанализированных симптомов может проявиться как первым или вторым. Рвота, затрудненное дыхание и диарея были наиболее распространенными в том порядке, в котором они появлялись. Рвота и диарея появились через наибольшее количество дней от начала заболевания.

Продолжительность изменений вкуса и запаха была широко распространена, а некоторые симптомы остались непроходящими. При шестимесячном наблюдении 47 пациентов (46%) по-прежнему сообщали о наличии симптомов, в основном об усталости (22%, 23/103), об изменениях запаха и вкуса (15%, 15/103 и 8%, 8/103 соответственно) и затрудненном дыхании (8%, 8/103).

Об утомляемости, затрудненном дыхании, нарушениях памяти и выпадении волос обычно не сообщалось в течение первых шести недель наблюдения, в то время как другие симптомы, такие как мышечные боли, головная боль, а также изменения запаха и вкуса, обычно переносились из предыдущих интервью.

Исследование показало, что головная боль, жар, сухой кашель и мышечные боли часто были первыми симптомами коронавируса, в то время как изменения запаха и вкуса не проявлялись. Усталость, как правило, это первый симптом среди пациентов, которые сообщили его в первом интервью. Следует отметить низкую распространенность утомляемости в исследовании по сравнению с другими отчетами^[11].

Средняя продолжительность лихорадки была самой короткой, в то время как цензурированная продолжительность означает сухой кашель, а изменения запаха и вкуса были самыми продолжительными среди симптомов, преобладающих у более чем 50% пациентов. Серьезность изменения запаха (но не вкуса) коррелировала со временем его восстановления, хотя для группы пациентов время восстановления обоняния не было связано с серьезностью изменения запаха. Почти половина пациентов не избавились от всех своих симптомов через шесть месяцев после первого опроса, большинство из них сообщали об усталости, изменениях запаха и вкуса и затрудненном дыхании. Эти непроходящие симптомы возникали вместе или по отдельности, о некоторых не сообщалось во время предыдущих наблюдений.

Долгое (до шести месяцев) последующее наблюдение и количественный (а не бинарный) мониторинг изменений запаха и вкуса, вероятно, объясняет более длительную продолжительность обнаруженных изменений запаха и вкуса по сравнению с другими исследованиями. О субпопуляциях пациентов, у которых степень изменения запаха была или не была связана со временем выздоровления, также сообщили другие исследователи, но характеристики, которые могут составлять эти группы, требуют дальнейшего изучения с большим количеством пациентов.

Полученные результаты согласуются с результатами других продольных исследований пациентов с COVID-19 легкой формы, которые также выявили высокую вариабельность клинического течения заболевания и длительность (недели после заражения) усталости и одышки^[12], а также изменения запаха и вкуса.

В свете ограниченных данных, доступных для пациентов с COVID-19 в легкой форме, особенно в долгосрочной перспективе^[13], исследование предоставляет важные данные о течении заболевания на протяжении шестимесячного периода у амбулаторных пациентов. Тщательные последующие телефонные интервью еще больше повысили надежность выводов.

Исследование также имело несколько ограничений. Результаты актуальны только для пациентов с легкой формой COVID-19. Кроме того, у разных рас могут быть разные проявления симптомов^[14]. Политика тестирования во время набора пациентов также может повлиять на результаты этого исследования, поскольку только пациенты, у которых были определенные симптомы (лихорадка, кашель или затрудненное дыхание) с эпидемиологическими причинами, подходили для теста ПЦР. Объективного сенсорного тестирования не проводилось. Кроме того, метод сбора ретроспективных данных, использованный в этом исследовании, мог вызвать систематическую ошибку отзыва. Кроме того, набор пациентов через социальные сети может также привести к смещению выборки (например, чрезмерное представительство более молодых пациентов с высшим образованием и доходом). В будущих исследованиях следует набирать пациентов через службы здравоохранения, чтобы избежать этого ограничения.

С пациентами связывались для второго и третьего интервью, только если они не сообщали о выздоровлении. В принципе, возможно, что у некоторых из выздоровевших пациентов также могут быть рецидивы симптомов. Требуются длительные исследования больших групп пациентов с COVID-19 с большим количеством последующих наблюдений для дальнейшего мониторинга и характеристики проявлений «длительного COVID».

В заключение были тщательно сопоставлены даты начала и окончания различных симптомов у 103 пациентов с COVID-19 легкой степени тяжести в Израиле. Результаты показывают, что, несмотря на большую вариабельность начала и продолжительности симптомов, некоторые из них (головная боль, лихорадка, сухой кашель и мышечные боли) являются общими как первые или вторые симптомы. Утомляемость, если она возникает, обычно проявляется как первый симптом. Изменения вкуса и запаха, как правило, не являются первыми и проходят быстро (в течение 10-дневного периода инфицирования пациента.), или становятся более продолжительными, с наибольшей средней продолжительностью среди всех распространенных симптомов. Интересно, что если сухой кашель появляется относительно рано, продуктивный кашель обычно появляется позже. При шестимесячном наблюдении 46% (47/103) пациентов испытали непроходящие симптомы, при этом они либо продолжались на протяжении всего заболевания (например, изменения запаха и вкуса), либо проявлялись как новые симптомы (например, нарушения памяти).

Эта информация о продолжительности симптомов у пациентов может помочь понять долгосрочные осложнения со здоровьем, связанные с COVID-19, снизить уровень беспокойства пациентов или оправдать их опасения, когда это необходимо. Это исследование прокладывает путь для будущих долгосрочных исследований COVID-19 и способствует лучшему пониманию и лечению этого заболевания.

Примечания

1. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32109013/

2. Review of the Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32133578/

3. Symptom Duration and Risk Factors for Delayed Return to Usual Health Among Outpatients with COVID-19 in a Multistate Health Care Systems Network — United States, March-June 2020
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32730238/

4. The lasting misery of coronavirus long-haulers
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32929257/

5. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32113704/

6. Clinical Characteristics of COVID-19 Patients With Digestive Symptoms in Hubei, China: A Descriptive, Cross-Sectional, Multicenter Study
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32287140/

7. Long COVID: let patients help define long-lasting COVID symptoms
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33029005/

8. Facing up to long COVID
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33308453/

9. Olfactory Dysfunction and Sinonasal Symptomatology in COVID-19: Prevalence, Severity, Timing, and Associated Characteristics
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32423357/

10. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32644129/

11. COVID-19 patients’ clinical characteristics, discharge rate, and fatality rate of meta-analysis
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32162702/

12. Longitudinal symptom dynamics of COVID-19 infection
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33277494/

13. COVID-19 Symptoms: Longitudinal Evolution and Persistence in Outpatient Settings
    https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-5926

14. Assessment of COVID-19 Hospitalizations by Race/Ethnicity in 12 States
    https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2769369

Другие актуальные исследования:

• Исследование израильских учёных: качество фильтра сигарет влияет на верд от курения
• 4 сезона гормональной активности: израильские учёные выяснили, как время года влияет на уровни гормонов
• Израильские исследователи обнаружили генетическую мутацию, способную лечь в основу медикаментозной терапии аутизма
• Ученые планируют разработать методы лечения рака аппендикса у молодых пациентов на основе нового исследования