Связь между вакцинацией против COVID-19 и параличом лицевого нерва: исследование «случай-контроль»

Связь между вакциной против коронавируса и параличом лицевого нерва.

Престижный международный журнал JAMA недавно опубликовал исследование израильских учёных и врачей, касающееся связи между вакциной против коронавируса и риском развития паралича лицевого нерва. Исследование было проведено в медицинском центре Асаф-ха-Рофэ.

Авторы исследования: Асаф Шемер, Эран Прас, Ади Эйнан-Лифшиц, Биана Дубински-Перцов, Идан Хехт (медицинский центр Асаф-ха-Рофэ, Тель-Авивский университет, Израиль).

Введение

COVID-19 развивается через заражение SARS-CoV-2, и иммунитет формируется либо естественным образом, либо вследствие превентивной вакцинации населения. Соответственно, Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов выдало экстренное разрешение на применение 3 новых вакцин против COVID-19. 11 декабря 2020 года вакцина BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) первой получила такое разрешение, и миллионы людей по всему миру уже прошли вакцинацию.

На основании сообщений о случаях периферического паралича лицевого нерва данное явление предложили считать возможным побочным действием вакцины BNT162b2. Изначально такое предположение строилось на непропорционально большом числе случаев периферического паралича лицевого нерва, задокументированном по результатам первичного клинического испытания в декабре 2019 года. Периферический паралич лицевого нерва обнаружился у 4 вакцинированных участников и ни у одного из участников контрольной группы. С тех пор данной теме посвятили несколько комментариев и докладов о клинических случаях; она получила широкую огласку в средствах массовой информации. Вместе с тем убедительных доказательств все еще недостаточно.

19 декабря 2020 года Израиль запустил национальную программу вакцинации. Израиль лидирует по показателям вакцинации на душу населения: по данным на 1 марта 2021 года первую дозу вакцины получило приблизительно 92% жителей старше 50 лет, вторую дозу – приблизительно 85%. В настоящее время в рамках вакцинации в Израиле применяется исключительно вакцина BNT162b2. Все жители Израиля являются участниками национального цифрового регистра системы здравоохранения. Эти факторы обеспечивают уникальную возможность раннего практического анализа побочных эффектов вакцины BNT162b2 и позволяют выяснить, присутствует ли связь между вакцинацией и периферическим параличом лицевого нерва.

Ход исследования

Данное исследование проведено в соответствии с положениями Хельсинкской декларации и одобрено Экспертным советом Медицинского центра им. Шамира. В связи с ретроспективностью исследование получило разрешение на отступление от требования получения информированного согласия. При проведении исследования применялись правила представления отчетности «Повышение качества отчетности обсервационных исследований в эпидемиологии» (STROBE).

Дизайн исследования и состав участников

Вакцина BNT162b2 получила экстренное разрешение к применению от Управления США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в начале декабря 2020 года. Ее разрешили вводить всем пациентам старше 16 лет в 2 дозах с интервалом в 21 день.

Мы провели исследование «случай-контроль» и изучили связь между получением вакцины BNT162b2 и параличом лицевого нерва. В группу «случая» вошли пациенты, принятые в отделение неотложной медицинской помощи при специализированном израильском медицинском центре (Медицинский центр им. Шамира [в прошлом Асаф ха-Рофе] в Црифине) с впервые диагностированным периферическим параличом лицевого нерва в период с 1 января по 28 февраля 2021 года. В Израиле направление всех пациентов с впервые выявленным периферическим параличом лицевого нерва на обследование в отделение неотложной медицинской помощи является стандартной практикой.

Сбор данных производился компьютеризированной больничной системой в соответствии с Международной классификацией болезней Девятого пересмотра, код 351.0 (паралич Белла). Мы изучили в ретроспективе каждую медицинскую карту и вручную зафиксировали показатели и время введения вакцины BNT162b2. В исследовании приняли участие все пациенты старше 18 лет вне зависимости от медицинского статуса. В группу «контроля» вошли пациенты, принятые в то же отделение неотложной медицинской помощи по любому поводу помимо паралича лицевого нерва. Пациентов контрольной группы мы соотнесли с пациентами группы «случая» по возрасту, полу и дате приема в пределах 48 часов.

Мы вынесли дату приема в отдельный критерий по двум причинам.

Во-первых, сезонность – это доказанный фактор риска в отношении периферического паралича лицевого нерва, и соотнесение по данному признаку позволило исключить этот фактор как возможную погрешность между группами.
Во-вторых, в это время темпы вакцинации в Израиле набирали обороты, и поздняя госпитализация повышала вероятность получения пациентом вакцины. Соотнесение по дате приема позволило исключить время как потенциальный фактор погрешности.

Мы соотнесли каждый случай с двумя пациентами из контрольной группы и произвели случайную выборку. Для обеих групп мы вычислили процентное отношение пациентов, получивших вакцину BNT162b2 (первую или вторую дозу) в течение предыдущих 30 дней, и сравнили отношение шансов (ОШ) вакцинации с корректировкой и без корректировки с соответствующим доверительным интервалом с надежностью 0,95.

Факторами риска в отношении паралича лицевого нерва выступают возраст, пол и сезонность; дизайн исследования обеспечивает контроль этих факторов. Вместе с тем потенциальными факторами риска также считаются существующие иммунные и воспалительные нарушения, диабет и ранее перенесенный приступ периферического паралича. Мы извлекли эти факторы и вычислили соответствующее скорректированное ОШ.

В рамках вторичного анализа мы извлекли все случаи паралича лицевого нерва за тот же период (с января и февраль) в предшествующие 6 лет согласно кодам Международной классификации болезней Девятого пересмотра и сравнили полученные данные с данными 2021 года. Мы выбрали январь и февраль потому, что национальная кампания вакцинации в Израиле началась 19 декабря 2020 года, и к 1 марта 2021 года более 92% жителей старше 50 лет уже получили первую дозу. Соответственно, именно в этот период должны проявиться ранние побочные эффекты вакцины. В целях исследования эти данные представлены как есть, и общая тенденция представлена без статистических анализов.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с применением программной платформы IBM SPSS Statistics, версия 25 (IBM Corp). Категориальные переменные, включая пол и наличие диабета, мы сравнили по критерию хи-квадрат. Распределение непрерывных переменных мы тестировали на нормальность по критерию Шапиро-Уилка. Для непрерывных переменных с нормальным распределением мы провели независимые двухвыборочные t-тесты, для непрерывных переменных с ненормальным распределением – тест Манна-Уитни.

ОШ для получения вакцины мы вычислили с соответствующим доверительным интервалом с надежностью 0,95. Двухсторонний показатель P < 0,5 считался статистически значимым. Для предварительного расчета мы использовали модель «случай-контроль» с доверительным интервалом с надежностью 0,95 и мощностью 80%.

При предположении, что пропорция вакцинированных среди контрольных пациентов составляла 0,6, а ожидаемое ОШ – 4,00, общий размер выборки (в обеих группах), необходимой для выявления существенной связи, составил 88 пациентов. Размер выборки мы вычислили при помощи программы MedCalc версии 17 (MedCalc Software Ltd).

Результаты

За период исследования суммарно 37 пациентов поступили в медицинский центр с остро возникшим параличом лицевого нерва. Средний (SD) возраст пациентов составил 50,9 (20,2) лет; 22 (59,5%) пациента были мужского пола, 15 (40,5%) – женского. Большинство пациентов выписались в тот же день, и только 2 были госпитализированы для дальнейшего обследования.

Из 37 пациентов 4 (10,8%) страдали диабетом, 2 (5,4%) – иммунными или воспалительными нарушениями (семейная средиземноморская лихорадка и псориаз) и 2 (5,4%) в прошлом перенесли приступ периферического паралича лицевого нерва. При сравнении пациентов, недавно получивших вакцину (21 из 37 [56,7%]) с невакцинированными (16 из 37 [43,2%]) пациентами существенных отличий по возрасту (средний [SD], 55,5 [19,2] против 44,9 [20,5] лет; P = 0,12) или полу (13 [61,9%] мужчин против 9 [56,3%] мужчин; P = 0,73) не обнаружилось. У недавно вакцинированных пациентов, получивших только первую дозу, в среднем (SD) от вакцинации до развития паралича лицевого нерва прошло 9,3 (4,2 [диапазон: 3-14]) дня; у тех, кто завершил процесс вакцинации получением второй дозы (10 из 37 [27,0%]), в среднем (SD) от вакцинации до развития паралича лицевого нерва прошло 14,0 (12,6 [диапазон: 1-23]) дней.

Для каждого пациента, поступившего с остро возникшим периферическим параличом лицевого нерва, мы случайным образом подобрали двух подходящих пациентов из контрольной группы. Мы не обнаружили значимых различий между группами «контроля» и «случая» в отношении диагностированного диабета (4 из 37 [10,8%] в группе случая против 15 из 74 [20,3%] в группе контроля; разница 9,5% [ДИ с надежностью 0,95: от 6,4% до 21,8%]), частоты иммунных или воспалительных заболеваний (2 из 37 [5,4%] в группе случая против 3 из 74 [4,1%] в группе контроля; разница 1,3% [ДИ с надежностью 0,95: от 6,8% до 13,9%]) и перенесенного приступа периферического паралича (2 из 37 [5,4%] в группе случая против 0 из 74 в группе контроля; разница 5,4% [ДИ с надежностью 0,95: от 0,9% до 17,7%]).

В целом, 21 из 37 пациентов (56,8%) с параличом лицевого нерва недавно получил первую или вторую дозу вакцины BNT162b2, в сравнении с 44 из 74 (59,5%) пациентами контрольной группы. ОШ без корректировки для вакцинации среди пациентов группы «случая» составило 0,90 (ДИ с надежностью 0,95: 0,40-1,99; P = 0,79).

После корректировки с учетом иммунных или воспалительных нарушений, диабета и перенесенного приступа периферического паралича ОШ для вакцинации среди пациентов группы «случая» составило 0,84 (ДИ с надежностью 0,95: 0,37-1,90; P = 0,67). Дополнительно мы сравнили общее число пациентов с остро возникшим параличом лицевого нерва с аналогичными показателями предыдущих лет, до наступления пандемии COVID-19 или разработки вакцины. В 2021 году в медицинский центр обратилось приблизительно такое же число пациентов с параличом лицевого нерва, что и в предыдущие годы (в среднем [SD]: 26,8 [5,8] случаев; 27,5 [диапазон: 17-35] случаев).

Выводы

В рамках представленной работы мы проверили, существует ли связь между внезапно развившимся параличом лицевого нерва и недавней вакцинацией против SARS-CoV-2 с применением вакцины BNT162b2. В сравнении «случай-контроль» с подбором контрольных пациентов по возрасту, полу и дате приема мы не наблюдали связи между параличом лицевого нерва и статусом вакцинации.

Более того: при сравнении числа пациентов, принятых с параличом лицевого нерва в тот же период в предыдущие годы, обнаружились сходные статистические показатели. Эти результаты заслуживают внимания, так как вакцинация в Израиле началась 19 декабря 2020 года, и к 1 марта 2021 года свыше 92% населения Израиля старше 50 лет получили первую дозу вакцины. Даже несущественная связь вакцины с параличом лицевого нерва привела бы к значительному росту статистических показателей.

В изначальном клиническом исследовании BNT162b2 на безопасность и эффективность, опубликованном в декабре 2020 года, периферический паралич лицевого нерва обнаружился у 4 вакцинированных пациентов и ни у одного из пациентов контрольной группы. Схожие результаты публиковались и в отношении вакцины против SARS-CoV-2 на основе матричной РНК (mRNA–1273 [Moderna]). Авторы сообщили, что паралич Белла развился у 3 участников в группе вакцины и только у 1 участника в группе плацебо за весь период наблюдения (>28 дней после инъекции). Эта на первый взгляд небольшая деталь привлекла немало внимания. Данной теме посвятили несколько статей-мнений и отчетов об отдельных случаях, и она получила широкую огласку в средствах массовой информации. Такое внимание может повлиять на показатели вакцинации – важного этапа в глобальной кампании по снижению частоты заражения.

Ранее поступали сообщения о параличе лицевого нерва как о возможном побочном действии других вакцин, включая вакцину против гриппа и менингококковую конъюгатную вакцину. Считается, что механизм этого побочного действия основывается на дополнительном адъюванте, инициирующем иммуномодулирующий ответ внутри клеток. Вместе с тем в вакцинах на основе мРНК, разработанных Pfizer-BioNTech и Moderna, используется другой механизм без адъювантов.

Вместе с тем иммунный ответ является необходимым условием для эффективности, и в теории связь с параличом лицевого нерва через мимикрию молекул хозяина или параллельную активацию «спящих» аутореактивных T-клеток действительно может иметь место. Еще один вероятный сценарий подразумевает, что вакцина BNT162b2 индуцирует естественную активацию иммунной системы и выработку интерферонов в результате комбинированного действия мРНК и липидов. Известно, что паралич лицевого нерва бывает редким осложнением терапии интерфероном.

У данного исследования имеется несколько ограничений.

Во-первых, мы изучили только последствия недавней вакцинации, и долгосрочные результаты в настоящее время недоступны для анализа.
Во-вторых, мы изучили только паралич лицевого нерва в качестве возможного последствия вакцинации.
В-третьих, все пациенты получили вакцину BNT162b2, и результаты нельзя обобщить и распространить на другие виды вакцин против SARS-CoV-2.
И наконец, при оценке итогов вторичного анализа всей совокупности принятых пациентов в сравнении с предыдущими годами необходимо учитывать возможную погрешность в виде таких неизмеримых факторов, как паттерны направления пациентов.

В представленном исследовании «случай-контроль» связи между острым параличом лицевого нерва и недавней вакцинацией с применением вакцины BNT162b2 не обнаружилось. Более того: несмотря на быструю и обширную вакцинацию населения, число пациентов, поступивших с параличом лицевого нерва, оказалось схожим с числом пациентов, поступивших с параличом лицевого нерва в этот же период в предыдущие годы.

Другие актуальные исследования:

Дата публикации: 17.07.2021