Учёные Тель-Авивского университета определили уникальную группу клеток в иммунной системе пациентов с малярией, СПИДом и волчанкой

Обнаружена уникальная группа клеток в иммунной системе пациентов с аутоиммунными заболеваниями

Ученые из Тель-Авивского университета совместно с американскими коллегами провели исследование, в результате которого обнаружили особую группу клеток, которая присуща людям с аутоиммунными заболеваниями, СПИДом и малярией. У здоровых людей таких клеток вообще нет. По мнению исследователей, это открывает новые возможности для борьбы с данными недугами.

Авторы исследования: Прасида Холла (Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, США), Брайан Дизон (Национальный институт артрита, скелетно-мышечных и кожных заболеваний, США), Абхиджит А. Амбегаонкар (Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, США), Нога Рогель, Элла Гольдшмидт, (Тель-Авивский университет, Израиль), Арун К. Боддапати (Национальный институт здравоохранения, США), Хэвон Сон (Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, США), Дэн Стёрдевант (Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, США), Джеймс У. Остин (Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, США), Лелы Кордава (Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, США), Ли Юэшен, Починг Лю (Национальный институт сердца, легких и крови, США), Сьюзан Мойр (Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, США), Сьюзен К. Пирс (Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, США), Асаф Мади (Тель-Авивский университет, Израиль).

Введение

Для большинства острых инфекционных заболеваний у человека характерен следующий алгоритм: единожды переболев, человек приобретает пожизненный защитный антителозависимый иммунитет через формирование долгоживущих плазматических клеток (ПК) и B-клеток памяти. И напротив, некоторые патогены, включая паразита Plasmodium falciparum, вызывающего малярию, и ВИЧ, вызывающий СПИД, не приводят к такой иммунной реакции, которая способствовала бы успешному развитию длительного гуморального иммунитета. Такие инфекции являются хроническими. В случае с малярией отмечается частое повторное заражение в тех регионах, где наиболее распространен патоген, так как иммунитет к паразитарным инфекциям печени формируется редко. Появляется все больше данных о том, что существенное влияние хронических инфекций на человеческие B-клетки во многом предопределяет исход этих смертоносных заболеваний. Тем не менее, в настоящее время у нас нет возможности всесторонне рассмотреть фенотипическую или функциональную гетерогенность B-клеток здоровых людей и оценить все аспекты влияния малярии или ВИЧ на эти клетки.

Малярия – это смертельно опасное инфекционное заболевание, которое ежегодно уносит почти 450 000 жизней в одной только Африке, причем чаще всего от него умирают дети младше пяти лет. P. falciparum-специфические антитела играют ключевую роль в развитии иммунитета к малярии. Тем не менее, формирование долгоживущих защитных антител у детей, родившихся в Африке, где малярия является эндемическим заболеванием, происходит необычайно медленно и требует многолетней борьбы организма с паразитами. В результате дети остаются уязвимыми перед тяжелыми формами заболевания, угрожающими летальным исходом.

Появляется все больше данных о том, что малярию отличает не только медленное формирование гуморального иммунитета, но и изменение состава B-клеток. Особый интерес представляет обширное распространение необычной субпопуляции B-клеток в организме людей, проживающих в Африке в условиях эндемии малярии. Эти клетки называются атипичными B-клетками (ранее – атипичные B-клетки памяти). Данная популяция B-клеток экспрессирует высокие уровни различных ингибирующих рецепторов, транскрипционно отличающихся и от B-клеток, не подвергавшихся стороннему воздействию, и от нормальных B-клеток памяти по результатам микроматричного анализа. Изначально эта популяция описывалась как гипореактивная к кросслинкингу с рецепторами B-клеток растворимым анти-Ig (иммуноглобулином). С другой стороны, по результатам недавних исследований выяснилось, что атипичные B-клетки полноценно отвечают на мембран-ассоциированные антигены через механизмы, которые приводят к исключению ингибирующих рецепторов из иммунного синапса рецепторов B-клеток. Хотя данные исследования позволяют предположить, что атипичные B-клетки при малярии способны реагировать на антигены, окончательная функция такой реакции остается неустановленной.

Кроме того, малярия также способна воздействовать на B-клетки путем формирования их репертуара, хотя эту возможность необходимо изучить подробнее. Ранее мы произвели анализы репертуаров V-гена в наивных B-клетках, атипичных B-клетках и B-клетках памяти и обнаружили, что репертуары вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулинов (VH) и вариабельной области легкой цепи иммуноглобулинов (VL) в классических B-клетках памяти и атипичных B-клетках поразительно схожи в плане использования V-гена и частоты соматической гипермутации (ЧСГ), а также длины и состава CDR3 в VH. Используя метод секвенирования Ig, отличающийся точностью и широким охватом, мы выявили неожиданно высокие показатели ЧСГ у детей начиная с возраста 3 месяцев.

Анализ клеточной линии антител показал, что у детей до года и старше при малярийной лихорадке также повышается частота соматической гипермутации. Кроме того, мы продемонстрировали, что уровни по умолчанию аутореактивных VH4-34 IgG существенно повышались у детей при острых приступах малярии, чего не наблюдалось у пациентов с иммунитетом к заболеванию. Это свидетельствует о наличии динамической связи между аутореактивностью и формированием иммунитета к малярии. Соответственно, важно понять, каким образом малярия воздействует на репертуар B-клеток и присутствуют ли в репертуаре атипичных B-клеток, распространяющихся при малярии, признаки антигенной селекции.

Определенный интерес представляет тот факт, что субпопуляции B-клеток, обладающие схожими, но не одинаковыми, характеристиками с атипичными B-клетками при малярии, распространяются и при других хронических инфекционных заболеваниях. Данное явление предположительно наиболее изучено в контексте высоковирулентных ВИЧ-инфекций и аутоиммунных заболеваний, в частности системной красной волчанки (СКВ). Схожие характеристики атипичных B-клеток при различных заболеваниях основываются на сравнительно небольшом количестве маркеров, и, насколько нам известно, сравнение результатов секвенирования РНК (RNA-seq) между популяциями атипичных B-клеток не производилось. Вместе с тем наблюдаемое сходство подразумевает, что атипичные B-клетки могут иметь отдельную клеточную линию с общим стимулятором при различных хронических инфекциях и – вероятно – аутоиммунных заболеваниях. Тем не менее, учитывая отчетливые клинические картины при различных хронических болезнях, можно было бы прогнозировать, что B-клетки в зависимости от патологии приобретут определенные функции и антигенные репертуары.

Ход исследования

Представленные исследования получили одобрение от Комитета по этике при Факультете медицины, фармацевтики и стоматологии Университета наук, техники и технологии в Бамако и Экспертного совета при Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний в составе Национальных институтов здравоохранения США (NIH). Перед регистрацией в малийском исследовании участники, родители или опекуны детей-участников представили свое письменное информированное согласие.

Полевое исследование проводилось в Калифабугу, Мали, где P. falciparum интенсивно распространяется с июня по декабрь. План когорты подробно описан в другой работе. Вкратце, в текущее когортное исследование в мае 2011 года записались 695 здоровых детей и взрослых в возрасте от 3 месяцев до 25 лет. Мы исключили из исследования детей, у которых отмечалась аксиллярная температура 37,5 градусов, уровень гемоглобина < 7 г/дл, острое системное заболевание, фоновая хроническая патология или прием противомалярийных препаратов или иммуносупрессоров в течение предшествующих 30 дней.

В представленном исследовании участвовал 31 ребенок в возрасте от 3 до 12 лет. Перед сезоном малярии у детей взяли здоровые, неинфицированные образцы венозной крови. Забор образцов также производился при острых приступах инфекции и спустя 7 дней после первого приступа за шестимесячный сезон малярии. Клинические эпизоды малярии регистрировались по итогам активного и пассивного наблюдения и определялись по следующим характеристикам: 2500 бесполых паразитов/мкл, аксиллярная температура 37,5 градусов и отсутствие иных явных причин лихорадки по результатам физического осмотра.

В данном исследовании также принимали участие малийские взрослые в возрасте от 17 до 26 лет. Все больные с симптомами малярии и любым уровнем паразитемии, выявленным по итогам микроскопии, лечились в соответствии с рекомендациями Малийской национальной программы по борьбе с малярией.

Образцы периферической крови были получены от трех ВИЧ-инфицированных взрослых доноров, зарегистрированных в соответствии с условиями протокола 02-I-0202, одобренного Советом экспертов при Национальных институтах здравоохранения. Все доноры представили свое информированное согласие в письменном виде.

Образцы периферической крови от здоровых взрослых доноров из США, зарегистрированных в протоколе NIH №99-CC-0168, составили здоровую контрольную группу. Мы не получили доступа к демографическим данным и истории путешествий этих анонимных доноров, однако маловероятно, чтобы кто-либо из них в прошлом подвергался опасности заражения P. falciparum.

Чтобы подробнее изучить воздействие хронической инфекции на B-клетки, мы произвели тщательный транскрипционный анализ B-клеток, полученных из периферической крови взрослых и детей, проживающих в Африке в условиях эндемии малярии, лиц с положительным ВИЧ-статусом и здоровых взрослых американцев. Вначале мы произвели массовое секвенирование РНК в целях выявления уникальных транскрипционных профилей наивных B-клеток и атипичных B-клеток, а также классических и активированных B-клеток памяти, рассортированных по стандартным маркерам. В процессе мы подтвердили наличие ранее не изучавшегося набора поверхностных маркеров, цитокинов и транскрипционных факторов (ТФ), ассоциированных с субпопуляцией атипичных B-клеток.

Последующее объективное секвенирование РНК одиночных клеток (scRNA-seq) позволило выявить более высокую гетерогенность внутри субпопуляций B-клеток у людей, хронически подверженных инфекции P. falciparum, чем ранее. Нам довелось наблюдать явные состояния активации наивных и классических B-клеток памяти, а также распространение атипичных B-клеток у людей, болевших малярией. В крови доноров, не страдавших инфекцией, перечисленных явлений не наблюдалось. Эти атипичные B-клетки сформировали транскрипционно отличный кластер, и анализ траектории выявил их дифференциацию из наивных B-клеток и модуляцию сигналами интерферона гамма (IFN-γ).

Мы обнаружили, что кластеры атипичных B-клеток при малярии обладают значительным сходством с атипичными B-клетками при ВИЧ-инфекции и аутоиммунных заболеваниях. Это неожиданное наблюдение поддерживает гипотезу о том, что атипичные B-клетки при различных хронических заболеваниях представляют собой отдельную клеточную линию с общим инициатором. Сосредоточившись на атипичных B-клетках при малярии, мы идентифицировали новую гетерогенность в экспрессии изотипов и экспрессии маркеров атипичных B-клеток Tbet и CD11c. Эта гетерогенность характеризовала три субпопуляции, отличающиеся друг от друга реакцией на острые приступы малярии у детей и уровнями ЧСГ в репертуарах VH.

Кроме того, отчетливые характеристики рецепторов B-клеток в указанных субпопуляциях указывали на их происхождение под действием антигенов. Особый интерес представляет тот факт, что атипичные клетки IgD+IgMlo и IgD-IgG+ приобрели необычайно высокий порог антигенной аффинности для активации. Отсюда можно сделать вывод о том, что они способны ограничивать реакцию на низкоаффинные аутоантигены при хронической малярии.

Обсуждение результатов

Лишь относительно недавно нам удалось выяснить, что патогены, вызывающие хронические заболевания у человека, оказывают мощное влияние на состав компартмента B-клеток. Распространение атипичных B-клеток у пациентов с хроническими инфекциями стало одним из первых научно задокументированных изменений в человеческих B-клетках, происходящих под влиянием патогенов. В рамках представленной работы мы провели подробный анализ транскрипции генов B-клеток на уровне одиночных клеток с тем, чтобы оценить воздействие хронической малярии и ВИЧ-инфекции на компартмент B-клеток.

Вначале мы использовали метод массового секвенирования РНК на четырех субпопуляциях B-клеток (наивные, атипичные B-клетки, классические и активированные B-клетки памяти), выделенных при помощи традиционных маркеров, с тем, чтобы идентифицировать уникальные транскрипционные профили для каждой субпопуляции. В процессе мы подтвердили существование нового комплекса поверхностных маркеров, цитокинов и транскрипционных факторов, ассоциированных с атипичными B-клетками и предположительно позволяющих изучить их функцию, гетерогенность, происхождение и потенциальное участие в обеспечении здоровья и течении болезни.

Мы сообщили о результатах первых сравнений scRNA-seq B-клеток людей, проживающих в условиях эндемии малярии, и людей с положительным ВИЧ-статусом. Наши результаты продемонстрировали, что помимо подробно изученных субпопуляций B-клеток, характерных для малярии и ВИЧ-инфекции и определяемых по экспрессии CD21 и CD27 (а именно: наивных B-клеток, классических B-клеток памяти, активированных B-клеток памяти и атипичных B-клеток), существует второй пласт гетерогенности. Полученные данные позволили не только выявить хорошо различимые кластеры B-клеток в каждой из основных субпопуляций, но и идентифицировать кластеры, не имеющие общих сигнатур экспрессии генов ни с одной из субпопуляций, что свидетельствует о еще большей степени гетерогенности, которую лишь предстоит изучить.

Внутри субпопуляции наивных B-клеток обнаружились множественные кластеры с разной степенью активации. При малярии и ВИЧ наивные B-клетки экспрессировали сигнатуру, ассоциированную с активацией под воздействием рецепторов B-клеток. Мы также обнаружили, что при малярии кластеры наивных B-клеток подвергаются воздействию ИЛ-6. ИЛ-6 индуцирует активацию CD4+ T-клеток и B-клеток и хорошо изучен в контексте малярии. Траекторный анализ данных scRNA-seq при малярии подтвердил то, что множественные кластеры наивных и классических B-клеток памяти отражают состояния дифференциации клеток, характерные для тех промежуточных клеточных типов, которые находятся между наивными B-клетками и окончательно дифференцированными клетками, включая изотип-переключенные классические B-клетки памяти и атипичные B-клетки.

Недавно проведенное исследование предоставило дополнительную новую информацию о строении специфических для малярии изотип-переключенных B-клеток у кенийских детей и взрослых и продемонстрировало, что P. falciparum-специфические B-клетки распределялись по трем разным субпопуляциям, обозначенным как атипичные B-клетки, B-клетки памяти и CXCR3+ B-клетки памяти. Методом секвенирования РНК одиночных клеток также были проанализированы B-клетки с полным переключением изотипа, взятые у двух взрослых, проживающих в условиях эндемии малярии, и у двух взрослых, не подвергавшихся опасности заражения. Результаты анализа подтвердили существование гетерогенности в атипичных B-клетках (три кластера), B-клетках памяти (три кластера) и активированных B-клетках (два кластера), что соответствует нашему описанию новой гетерогенности во всех субпопуляциях B-клеток – в том числе в наивных B-клетках, которые не рассматривались в рамках анализов, проведенных Саттоном и соавторами.

Предоставлялась и псевдотраектория времени, доказывающая, что B-клетки памяти и атипичные B-клетки дифференцируются из наивных B-клеток независимо друг от друга. Вместе с тем наша псевдотраектория времени отчетливо демонстрирует, что и B-клетки памяти, и атипичные B-клетки дифференцируются из общих наивных B-клеток-предшественников в процессе, вызванном интерфероном гамма. Необходимо провести дополнительные исследования данного механизма и описать, каким образом эти явные состояния активации и воздействие цитокинов на наивные B-клетки приводят к клеточной дифференциации и влияют не только на судьбы клеток, но и на иммунитет.

Используя транскрипционные данные об атипичных B-клетках, выявленных по результатам scRNA-seq при малярии и ВИЧ-инфекции, мы сравнили транскрипционные профили атипичных B-клеток при различных заболеваниях. Клетки с фенотипами, схожими с атипичными B-клетками при малярии (но не полностью аналогичные), обнаруживались у людей с другими хроническими инфекциями и аутоиммунными заболеваниями и считались толерантными, анергическими или истощенными. Несмотря на эти различия, мы обнаружили, что атипичные B-клетки малярии имеют значительное сходство с атипичными B-клетками при ВИЧ-инфекции, системной красной волчанке, ревматоидном артрите и вариабельном неклассифицируемом иммунодефиците. Атипичные B-клетки при малярии и ВИЧ-инфекции интегрировались в единый кластер, одинаково наблюдаемый при обоих заболеваниях.

Судя по этим наблюдениям, атипичные B-клетки могут представлять отдельную клеточную линию с общими стимуляторами, активирующимися в хронической иммунной среде и способствующими экспансии клеток с похожими, но не идентичными программами транскрипции. Существенное различие в транскрипционных программах атипичных B-клеток при малярии и ВИЧ-инфекции, по всей вероятности, отражает множество различий в клинических характеристиках этих болезней, включая среду и динамику инфекционного процесса (у взрослых доноров с ВИЧ наблюдалась активная инфекция, в то время как у больных, перенесших малярию, во время сдачи анализов паразиты в крови отсутствовали). Дальнейшую оценку неоднородности и функциональности этих B-клеток при других хронических инфекциях и аутоиммунных заболеваниях можно произвести по результатам профилирования на основе секвенирования РНК одиночных клеток.

Наш новый анализ транскрипционных профилей атипичных B-клеток подчеркнул важность цитокинов, вырабатываемых при заражении малярией, в регулировании функции и развития атипичных B-клеток. Несмотря на то, что дифференциацию атипичных B-клеток индуцирует интерферон гамма (что видно по результатам траекторного анализа scRNA-seq), сама генная сигнатура атипичных B-клеток при малярии включает гены, кодирующие противовоспалительный цитокин ИЛ-10 и рецептор ИЛ-10, что подтверждается результатами qRT-PCR (количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией) и проточной цитометрии, соответственно. Экспансия ИЛ-10-экспрессирующих атипичных B-клеток, вызванная малярией, позволяет предположить, что эти клетки берут на себя защитную функцию во время острых приступов малярии.

Аналогично, переход цитокинов, экспрессируемых CD4+ T-клетками перед малярийной лихорадкой и после нее, из преимущественно провоспалительных (включая интерферон гамма) в противовоспалительные (включая ИЛ-10) наблюдался и ранее в той же продольной когорте, из которой мы взяли малийских доноров B-клеток. Ранее полученные данные подтверждают, что при развитии малярийной лихорадки CD4+ T-клетки вырабатывают интерферон гамма и индуцируют воспаление, необходимое для ограничения распространения паразитов. После этого они переходят к выработке ИЛ-10 для того, чтобы свести к минимуму неблагоприятные последствия воспаления для хозяина.

При описании распределения изотипов атипичных B-клеток при малярии обнаружилась ранее не изучавшаяся гетерогенность в компартменте атипичных B-клеток. Гетерогенность на основании Ig-изотипа ранее уже наблюдалась в B-клетках в целом и в различных человеческих и мышиных компартментах B-клеток, включая атипичные B-клетки при малярии у человека и компартмент FCRL5+ B-клеток, отмечаемый у мышей, инфицированных Plasmodium chabaudi. Вместе с тем в рамках указанных исследований эксперты не полностью изучили функцию и динамику данных субпопуляций B-клеток. Мы обнаружили, что внутри подгруппы атипичных B-клеток существуют три отдельные субпопуляции:

IgD+IgMlo;
IgD+IgM+;
IgD-IgG+.

Мы установили лонгитюдное наблюдение за малийскими детьми в период от конца сухого сезона, когда малярия не распространялась, до начала сезона дождей, когда был зарегистрирован первый случай малярии с фебрильной лихорадкой. Наблюдение продолжалось в течение семи дней после окончания лечения малярии. Несмотря на то, что общее число атипичных B-клеток со временем не изменилось, процентное отношение IgD+IgMlo атипичных B-клеток увеличилось в начале приступа малярии и снизилось до доинфекционных уровней на седьмой день после лечения.

Примечательно, что при ревматоидном артрите и вариабельном неклассифицируемом иммунодефиците, для которых характерна экспансия популяции CD21-/lo, транскрипционно схожей с атипичными B-клетками при малярии, IgD+IgMlo клетки составляют до 30% подгруппы CD21-/lo – по сравнению со всего лишь 5% в популяции CD21-/lo в здоровой контрольной группе. Полученные данные позволяют предположить, что экспансия IgD+IgMlo атипичных B-клеток имеет значение для клинической картины заболевания. Соответственно, понимание биологии этих клеток при хронических инфекциях и аутоиммунных заболеваниях может оказаться ключом к пониманию того, как формируется иммунитет.

Явные репертуары рецепторов B-клеток в гетерогенном компартменте атипичных B-клеток позволяют предположить, откуда произошли эти субпопуляции. Репертуар B-клеток, экспрессируемый IgD+IgMlo атипичными B-клетками, аккумулировал больше соматических гипермутаций по сравнению с наивными B-клетками и gD+IgM+ атипичными B-клетками – и гораздо меньше соматических гипермутаций по сравнению с переключенными IgD-IgG+ атипичными B-клетками и классическими B-клетками памяти, что указывает на разные степени участия в реакциях герминативного центра. Данное наблюдение также демонстрирует, что непереключенные атипичные B-клетки более гетерогенны в своих соматических гипермутациях, чем было доказано в наших предыдущих исследованиях с применением массового Ig-секвенирования.

Благодаря недавним комплексным исследованиям с конфокальной микроскопией и количественной визуализацией удалось обнаружить, что TbethiCD19hi атипичные B-клетки в лимфоузлах хронически инфицированных ВИЧ-виремических больных отчетливо скапливались за пределами герминативных центров и экспрессировали меньше хоминг-рецепторов. Кроме того, в подгруппе TbethiCD19hi атипичных B-клеток обнаружилась обогащенная популяция ВИЧ-специфических B-клеток. Филогенетический анализ на основе рецепторов B-клеток выявил родственную связь этих клеток с B-клетками герминативного центра. При этом их отличает меньшая частота мутаций и сниженная способность обезвреживать ВИЧ, что не противоречит меньшей вовлеченности этих клеток в аффинную селекцию, опосредованную герминативным центром.

По результатам нашего траекторного анализа выяснилось, что классические B-клетки памяти и атипичные B-клетки при малярии могут иметь общих предшественников. Анализ также указал на потенциальную важность воспалительных факторов, предположительно способных влиять на дифференциацию таких клеток. Результаты, представленные в данной работе и опубликованные ранее, соответствуют этим наблюдениям и выводам о том, что атипичные B-клетки и B-клетки памяти имеют схожую историю деления и характеристики репертуаров, из чего можно заключить, что они происходят от общего предшественника, но при малярии по-разному дифференцируются под воздействием антигенов.

Систематический анализ репертуара B-клеток у детей, проживающих в условиях эндемии малярии, дал результаты, поддерживающие вывод о том, что IgD+IgM+ и IgD+IgMlo атипичные B-клетки представляют собой уникальные подгруппы и по характеристикам отличаются от наивных B-клеток, переключенных атипичных B-клеток и классических B-клеток памяти. IgD+IgM+ и IgD+IgMlo атипичные стволовые клетки отличаются использованием гена VH и CDR3, и между наивными и непереключенными атипичными B-клетками редко обнаруживаются общие последовательности антител. Кроме того, CDR3-характеристики, ассоциированные с аутореактивностью и полиреактивностью, обнаружились только у непереключенных атипичных B-клеток. Например, IgD+IgM+ атипичные B-клетки оказались обогащены антителами с положительно заряженным CDR3 – это свойство характерно для антител, реагирующих на отрицательно заряженные аутоантигены, включая двухцепочечные ДНК.

Более того: IgD+IgM+ атипичные B-клетки нарушали баланс использования VH4-34, придающего характерную аутореактивность нуклеосомальным аутоантигенам и аутоантигенам на поверхности B-клеток. Важно также отметить, что наш предыдущий анализ изначально аутореактивных, VH4-34-экспрессирующих IgG+ B-клеток у детей и молодых взрослых, проживающих в условиях эндемии малярии в Мали, позволил сделать предположение о существовании временного окна – периода, в течение которого аутореактивные B-клетки активируются при остром приступе малярии. Этот период уменьшается во взрослом возрасте в связи с формированием иммунитета к инфекции. На основании полученных результатов и отчетливых репертуарных характеристик IgD+IgM+ и IgD+IgMlo атипичных B-клеток мы предполагаем, что антигены малярии могут модулировать развитие непереключенных атипичных B-клеток с аутореактивным потенциалом способом, зависящим от особенностей воспалительного процесса.

Возможно, наиболее примечательной характеристикой IgD+IgMlo и IgD-IgG+ атипичных B-клеток выступает высокий порог антигенной аффинности, необходимой для их активации. По итогам наших недавних исследований выяснилось, что пороги аффинности для активации B-клеток, индуцированной рецепторами B-клеток, – это неотъемлемая черта B-клеток в их дифференцированном состоянии. Мы продемонстрировали, что B-клетки герминативного центра имеют высокие пороги антигенной аффинности для активации, что, в свою очередь, потенциально облегчает селекцию высокоаффинных B-клеток в процессе созревания аффинности в герминативном центре. Что касается IgD+IgMlo и IgD-IgG+ атипичных B-клеток, мы предполагаем, что высокий порог аффинности для активации под воздействием антигенов может ограничивать реакцию B-клеток на низкоаффинные аутоантигены или патогены при хронических инфекциях, сопровождающихся постоянным воздействием антигенов на организм. Таким образом, по итогам обширного транскрипционного анализа удалось выявить уникальные субпопуляции B-клеток, пролиферирующих при малярии и ВИЧ, и получить большой объем информации о природе и функции этих субпопуляций. Полученные данные могут способствовать разработке лекарственных препаратов для лечения хронических инфекций и вакцин для их профилактики.

Другие актуальные исследования:

Дата публикации: 04.06.2021