Новые ключи к разработке иммунотерапевтических препаратов против рака – уникальное открытие учёных из Института Вейцмана
Ученые из Института науки Вейцмана обнаружили, что раковые клетки иногда пропускают важный ингредиент в схемах выработки белка – явление, которое до сих пор было известно у бактерий и вирусов, но не у многоклеточных организмов.
Иммунотерапия и «рецепты» производства белка раковыми клетками
Следуя сложному рецепту торта, иногда хочется отказаться от одного из ингредиентов или попытаться найти ему замену в домашней кладовой. Результат может быть успешным, но большинство дегустаторов почувствуют разницу. Новое исследование ученых из Института Вейцмана, опубликованное в научном журнале Nature, показывает, что раковые клетки иногда пропускают важный ингредиент в «рецептах» по производству белка — явление, ранее известное у бактерий и вирусов, но не у многоклеточных организмов. Результатом этого процесса являются короткие, нарушенные белковые последовательности, которые, как продукты из неудачного рецепта, могут позволить нашей иммунной системе «почувствовать разницу», то есть идентифицировать раковые клетки и бороться с ними.
Новое поколение методов лечения рака в целом — и меланомы в частности — основано на использовании иммунной системы против злокачественных новообразований (иммунотерапия). Эти методы работают, среди прочего, за счет устранения барьеров, которые мешают клеткам нашей иммунной системы обнаруживать раковые клетки. Несмотря на большие перспективы этих методов лечения, в настоящее время они дают результаты лишь в небольшом количестве случаев — и многие исследовательские лаборатории по всему миру ищут способы сделать иммунотерапию более эффективной.
Один из способов, которым раковые опухоли обманывают нашу иммунную систему, — это перепроизводство фермента IDO1. Этот фермент расщепляет важный компонент производства белков — аминокислоту триптофан, оставляя за собой след побочных продуктов, подавляющих иммунный ответ. Клинические испытания, изучающие возможность блокирования активности фермента, пока не дали желаемых результатов, но оставили открытым вопрос о том, как сами раковые клетки функционируют в среде, не обогащённой триптофаном?
Чтобы ответить на этот вопрос, исследовательская группа профессора Джорданы Самуэльс из отдела молекулярной биологии, которая специализируется на исследовании меланомы, присоединилась к исследовательским группам профессора Реувена Агами из Голландского института исследований рака, доктора Ноама Стерна-Гиносара из отдела молекулярной генетики института, доктора Ишая Левина из Национального центра персонализированной медицины и профессора Йоханна Ульвауса из Университета Осло. Международная исследовательская группа обнаружила, что клетки меланомы борются с дефицитом триптофана с помощью уловки, известной под названием «сдвиг рамки», которую, как до сих пор считали учёные, используют только бактерии и вирусов.
Ключ к разработке новых иммунотерапевтических препаратов
В процессе производства белков в клетке рибосомы составляют аминокислоту за аминокислотой в соответствии с «рецептом», закодированным в молекулах РНК. В здоровых клетках, когда аминокислота, необходимая для рецепта, отсутствует, производственный процесс застревает, и возникает своего рода «пробка». Удивительно, но рибосомам в раковых клетках удается пропустить одну из букв в рецепте, так что на практике белки образуются на основе совершенно новых рецептов. Это преднамеренное нарушение рецепта приводит к образованию коротких и необычных белковых последовательностей (пептидов), некоторые из которых затем отображаются на внешних мембранах раковых клеток. «Фактически мы обнаружили в исследовании новые ключи, которые распространяют раковые клетки — эти ключи могут помочь клеткам иммунной системы идентифицировать опухоль и бороться с ней», — объясняет доктор Оснат Барток из группы профессора Сэмюэлса.
Эти аномальные пептиды, продуцируемые клетками меланомы, до сих пор не идентифицированы, поскольку они возникают не в результате мутаций ДНК, как у сотен клеток меланомы, а в результате преднамеренного нарушения рецепта на самой стадии производства. «Мы предполагаем, что такая гибкость в трансляции молекул РНК-мессенджера способствует росту опухоли и степени его агрессивности», — говорит профессор Агами, чья лаборатория в настоящее время изучает, характерно ли это явление для других видов рака. «Эти результаты открывают совершенно новое измерение в картине белков, отображаемых на клеточных мембранах, поэтому они позволят нам лучше понять взаимосвязь между иммунной системой и здоровыми и злокачественными клетками», — говорит профессор Сэмюэлс, добавляя: «Помимо фундаментальной науки, результаты также указывают на то, что мы можем говорить о новых и интересных направлениях в разработке иммунотерапевтических препаратов».
